应激导致抑郁症与单胺类递质系统稳态

陈 洁， 黄宏平

(皖南医学院 细胞电生理研究室， 芜湖 241002)

应激一般指机体遭受到各种伤害性刺激(如缺氧、创伤、手术、饥饿、疼痛、寒冷以及精神紧张、焦虑不安等)，内环境稳态受到威胁时，除引起机体与刺激直接相关的特异性变化外，还引起一系列与刺激性质无直接关系的非特异性适应反应，使机体生理功能可以维持在新的稳态。这种非特异性反应称为应激反应。也称全身适应综合症。应激常引起机体下丘脑-垂体-肾上腺皮质(hypothalamic-pituitary-adrenal, HPA)轴系统活动加强，同时蓝斑-去甲肾上腺素能神经元/交感-肾上腺髓质系统也参与，促肾上腺皮质激素(adrenocorticotrophin hormone, ACTH)、糖皮质激素(glucocorticoid，GC)、儿茶酚胺(catecholamine)、β-内啡肽(β-endorphin)、生长激素(growth hormone)、催乳素(prolactin, PRL)、胰高血糖素、血管升压素(vasopressin, AVP)、醛固酮等分泌增加，产生一系列非特异性反应，增强机体抵抗力。中缝背核(dorsal raphe nucleus， DRN)的5-羟色胺(5-hydroxytryptamine, 5-HT)能、蓝斑(locus coeruleus, LC)的去甲肾上腺素 (norepinephrine， NE) 能及黑质(substantia nigra， SN)的多巴胺(dopamine, DA)能神经元的轴突投射到大脑情绪控制脑区，这些单胺能神经元与下丘脑、边缘系统、新皮质、小脑、脊髓神经元之间存在突触联系，调节投射脑区神经元的活性，该系统处于稳态水平，是大脑功能维持正常的前提。急性应激导致HPA轴激活是人体对外界刺激的适应性反应，由此造成的单胺类递质系统短时间的变化，不会破坏稳态。而持续的反复的刺激造成的长期慢性应激损伤HPA轴的负反馈控制功能。神经形态学的研究认为应激抑制成年海马齿状回神经元再生，抑制海马CA3区锥体神经元树突重构，使突触数目减少；应激使前额叶皮质树突萎缩，树突棘减少，而使杏仁核树突增生等神经网络的结构变化；分子水平研究显示应激调节与神经元分化和结构重组有关的基因表达，比如抑制糖皮质激素受体mRNA的表达，抑制脑源性神经生长因子BDNF的基因表达，抑制与囊泡再循环有关的蛋白Mss4的表达等，同时使单胺能神经元功能长期处于不稳定状态[1]。

1 应激导致抑郁症患者单胺类递质的改变

抑郁症是指以心情持续低落、情绪障碍为主要表现的疾病，是临床中最为常见的一种精神疾病。从人类抑郁症发病的实际情况来看，应激性生活事件是抑郁症的明显促发因素。随着生活节奏加快和工作学习压力的增大，越来越多的人处于慢性心理应激状态。而长期处于这种状态容易产生应激损伤，诱发抑郁症的发生。关于抑郁症的发病机制，神经生物学家认为抑郁症是一种生物学现象，可能与大脑中调控情绪反应的某种机制出了问题有关，是心理社会因素和各种生物学因素交互作用的结果。应激因子或者应激环境通常先于抑郁症状存在；应激事件导致神经化学方面的改变与抑郁症有关。抑郁自杀者应激相关的神经肽发生改变，LC部位促肾上腺皮质激素释放激素(corticotrophin-releasing hormone， CRH)，AVP，胃泌素释放肽(gastrin-releasing peptide， GRP)免疫活性增加[2]。抑郁症的发病机制复杂，但国内外的研究都表明单胺类神经递质(5-TH、NE、DA)水平紊乱与抑郁症发病有关。应激增加了神经元的活性，加速了单胺类递质的释放和更新,使得大脑中的单胺类递质浓度发生波动，进而影响单胺类递质系统的功能，特别是5-TH在抑郁症发病和治疗中占据着非常重要的地位。抑郁症病理尸检的结果显示脑干和额叶5-HT含量降低以及海马5-HT受体总量减少[3]。有严重抑郁症家族史的易感者，或者严重抑郁症治疗缓解后不再服药的停药患者，暂时的5-HT缺乏将导致情绪低落，但是正常健康人的情绪并没有因为5-HT或者NE/DA的减少而被抑制[4]。重性抑郁症患者5-HT含量存在着明显的性别差异，表现为女性患者低于男性患者。随着自杀观念和自杀行为严重程度的增加,5-HT含量有逐渐下降的趋势,而NE含量有逐渐上升的趋势[5]。抑郁自杀者的尸检证据表明，中缝背核的5-HT自身受体也就是5-HT1A 受体表达显著上调。5-HT自身受体的增加可抑制5-HT的释放，从而导致抑郁症的发生[6]。抑郁症患者海马以及背外侧前额皮质部位突触后的5-HT1A 受体数目减少，提示在抑郁症中突触后的5-HT能突触传递功能下降[7]。Mizoguchi 等[8]也观察到慢性应激导致前额叶DA释放的显著降低，伴随DAD1受体密度增高，而前额叶内注射一种D1受体的激动剂能改善慢性应激导致的空间工作记忆损害。这说明由应激引起的抑郁症患者的认知功能障碍与DAD1系统有关。而电惊厥疗法可以治疗重度抑郁症，根据PET观察的结果，这种治疗方法的效果与大脑多巴胺转运体，囊泡单胺转运体2，D1受体增加有关[9]。人脑正电子发射断层扫描技术(PET)研究显示抗抑郁药premipexole主要与纹状体以外的脑区如前额叶，杏仁核，内侧和外侧丘脑神经元上的D2/D3受体结合，发挥抗抑郁效果[10]。

2 应激导致抑郁症模型动物脑内单胺类递质的变化

以应激因素模拟造成抑郁症的诱因来制作抑郁动物模型，其发病机理可能与人类抑郁症更接近，因为此模型动物表现出活动减少，探究行为减弱，对糖水的摄取减少，与抑郁症临床诊断中的行为活动改变、兴趣或快感的丧失有一定的相似性，所以慢性应激动物模型被广泛地运用于应激导致抑郁症的相关研究。应激通过HPA轴影响与单胺神经递质有关的蓝斑核，中缝核，黑质神经元的兴奋性。在情绪和心境变化中5-HT和NE/DA起重要的作用。小鼠在社会应激中，诸如面对比自身凶猛的动物时，表现为主动和被动的两种行为状态，此时下丘脑中CRH减少，5-HT合成酶减少[11]。在体的细胞内记录技术发现CRH直接激活LC神经元。LC激活后释放NE，可以增加大脑中NE浓度。这种激活作用与LC神经元上CRH1受体激活，cAMP介导的信号转导通路有关[12]。5-HT、NE和 DA都可以刺激下丘脑分泌CRH[13]。这表明下丘脑神经元与分泌5-HT,NE的神经元之间存在正反馈神经环路。幼年期的应激也可以刺激LC分泌NE，同时使杏仁核皮质醇增加[14]。动物实验表明不同类型的应激对不同脑区的单胺类递质影响也是不同的。比如生理和心理应激会激活海马和下丘脑的5-HT神经元，而束缚应激增加了DRN中5-HT浓度，却不影响下丘脑5-HT水平[15]。不可控制性的应激导致学习无助行为，部分原因是不可控制性的应激激活了DRN神经元。DRN内注入小剂量CRH抑制DRN 中5-HT能神经元的兴奋性，也阻断了大鼠的学习无助行为，这与CRHR1受体激活有关，而并未激活CRHR2受体[16]。抑郁症大鼠中缝背核的5-TH的含量低于正常对照组大鼠，而通过增加中缝背核的5-TH的含量就可以改善抑郁模型大鼠的行为表现[17]。微透析技术测量强迫游泳实验中大鼠纹状体中细胞外5-HT含量增多，杏仁核和中隔核的5-HT含量下降，而额叶和海马区的5-HT含量无明显变化，但这5个区域的5-HT 代谢产物5-HIAA(5-羟吲哚乙酸)含量均减少，这提示抑郁症的发病可能与这些脑区的单胺氧化酶活性水平下降有关[18]。通过基因调控产生中缝背核低表达5-HT自身受体5-HT1A的小鼠，由于自身抑制减弱，中缝核神经元放电增加，对受体激动剂的反应减弱，对氟西汀的反应增强，对应激刺激表现出较弱的主动行为反应，但是通过基因手段增加或减少中缝背核的5-HT1A受体数目并不影响前脑基础的5-HT浓度，也不影响小鼠的冲突-焦虑行为。这就提示针对5-HT1A受体的抗抑郁药主要是改变5-HT1A受体本身，使之数目减少起到抗抑郁的功能[19]。应激本身可以激活下丘脑CRH神经元和LC-NE系统，但是HPA轴的激活使肾上腺释放的糖皮质激素起到负反馈调节作用，抑制LC-NE系统，却兴奋中脑边缘皮质DA系统，以及杏仁核的CRH神经元。应激通过影响CRH神经元，单胺能递质系统，进而引起躯体功能的失调包括精神障碍性的功能失调[20]。对于雌性Long-Evans 大鼠，21天的慢性社会应激模型组中，大鼠不动时间增加，体重下降，有糖精偏爱，生理周期出现紊乱，同时可卡因导致的多巴胺释放被抑制，5-HT的变化也受到抑制[21]。这也许是女性抑郁症患者更多见的一个佐证，与女性多巴胺，5-HT系统更易受到应激的影响有关。

通过比较抑郁症患者以及抑郁症模型动物的研究，不难发现应激对5-HT递质系统的影响在人类和其他动物之间存在相似性，都表现为中枢神经系统5-HT含量减少，突触前5-HT1A受体增高而突触后5-HT1A受体减少。但是NE递质系统(或DA递质系统)的变化并不能在抑郁症患者和抑郁症模型动物中同时看到。因此，应激影响单胺类递质系统造成抑郁症可能主要是影响了5-HT递质系统的功能，而对NE递质系统(或DA递质系统)造成的影响不是导致抑郁症发病的主要原因。应激之所以导致抑郁症发作主要是应激影响了中缝核分泌5-HT。中枢的5-HT水平对HPA轴也存在反馈控制，在长期慢性应激时主要表现为正反馈，使中枢的单胺神经递质分泌越来越少。抑郁症的发病与应激抑制了中枢5-HT递质系统功能密切相关。

3 抑郁症患者的单胺类递质系统存在稳态调节障碍

通过对抑郁症临床治疗的有效药物进行研究，几乎所有在临床上有效的抗抑郁剂都能够增加突触间隙5-HT和NE的水平，在常用的抗抑郁症的药物中，其中三环类的药物主要就是通过抑制突触前膜对单胺递质5-HT和NE的再摄取过程，增加突触间隙5-HT,NE的浓度，达到治疗抑郁症的效果[22]。而选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRIs)则主要通过抑制5-HT转运体功能，选择性阻断5-HT的再摄取机制，从而增加大脑5-HT含量而发挥抗抑郁作用，但这些药物目前也只对70%～80%的抑郁症患者有效[23]。这提示治疗效果除了与个体差异有关外，患者存在着单胺类递质系统稳态调节障碍。人群Meta-分析就发现，抗抑郁治疗中断所引起的抑郁症发病的风险与治疗药物引起前额叶皮质5-HT和NE水平增加的程度正相关[24]。当停止药物治疗时，抑郁症的再次发作取决于停药的情况。这就说明在长期的抗抑郁治疗中，药物干预试图把机体的稳态系统调整到平衡状态，而抑郁症病人却对药物产生耐受，使单胺水平超过了平衡状态，一旦停药，机体稳态调节机制来不及恢复，导致抑郁症的复发。这与临床上长期使用激素类药物停药的原则类似，不能立即停药，必须给机体功能恢复的时间。应激相关的精神障碍不仅抑郁症一种,针对CRH,5-HT递质系统的药物开发将是药物治疗抑郁症的方向。这使我们在利用动物模型深入研究抑郁症的发病机制的同时，又提示我们CRH,5-HT递质系统的改变既可能是应激导致抑郁症的发病原因，也可能是应激影响情绪调节系统的主要环节。

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