痛风及其药物治疗

李 杰，王儒强

痛风是由于嘌呤代谢紊乱造成血尿酸水平过高，或/和尿酸排泄减少导致尿酸盐结晶沉着于关节及其周围结缔组织而引起病损及炎症反应的一种疾病。其特征性的病理改变是尿酸钠盐沉积，病变主要发生在关节软骨、骨骺、滑膜、肌腱、血管较稀少的胶原纤维组织及肾脏等部位。随着饮食结构的变化，摄入动物蛋白及脂肪的增多，高尿酸血症和痛风的患病率有升高趋势［1］。有资料显示［2］，痛风与环境、种族、遗传等因素有关，且全球痛风的发病率呈现逐渐增高的趋势。痛风严重影响了广大患者的生活质量，本文就痛风的发病机理，药物的使用及研究进展作一综述。

1 痛风历史

早在公元前第五世纪Hippocrates 就记载了痛风，12 世纪出现“gout”一词。1679 年荷兰的Leeuvenhoek 用显微镜首次观察到尿酸钠的棒状结晶;1976 年瑞典化学家Scheele 发现尿酸:1848 年英国Garrod 医师测出血液中有尿酸的存在;1899年德国Freudveiler 证实注射尿酸钠结晶会引起急性关节炎;1907 年德国Emil Fischer 提出嘌呤-尿酸的完整代谢途径;1929 年 Thannhauser 提出尿酸的排泄理论;1949 年Benedict＆Sorenson 用放射性物质研究体内尿酸的产生与排泄及每日周转量;1961 年McCarty＆Hollander 使用偏光显微镜直接观察到痛风石中的尿酸钠盐结晶。随后陆续研究了尿酸盐结晶诱导的炎症细胞的激活与一系列炎性介质的释放，但这些研究仍不能完全阐明痛风的病理生理过程。随着对痛风分子水平的病理生理研究的不断深入，认识该病的发病机理将会逐步加深。

2 痛风的主要病理变化

典型痛风的自然病程一般可分为无症状性高尿酸血症、急性痛风性关节炎、间歇期痛风、慢性痛风石性痛风和痛风性肾病几个阶段。尿酸钠盐(monosodium urate，MSU)沉积是痛风的特征性病理改变。除中枢神经系统由于血脑屏障的原因导致尿酸水平很低不出现尿酸盐沉积外，几乎所有的组织都可以出现这一病理改变。病理变化主要是急性发作期大量炎症细胞浸润、尿酸盐沉积组织局部坏死，继而组织间质胶原纤维样变性、增生，形成异体肉芽肿。在酗酒、创伤、受凉、过度运动、高嘌呤饮食、药物、某些疾病等诱发因素作用下，沉积的尿酸盐结晶可以发生脱落，进入滑膜液中。尿酸盐结晶在滑膜液中可与免疫球蛋白(IgG)结合后形成具有高度抗原性的尿酸盐-IgG 复合物。此复合物被滑膜衬里细胞吞噬后，可释放出多种的炎症介质，包括前列腺素E2、白三烯、白细胞趋化因子等等，导致单核吞噬细胞系统的多样核白细胞、巨噬细胞等趋化、单向游走和吞噬，引起更多炎症介质释放，从而引起一系列炎症反应。表现为局部充血、水肿、大量炎症细胞浸润、纤维素渗出，同时沉积部位出现明显红肿。又由于前列腺素等的作用，可出现剧烈疼痛和局部温度升高。因此，探讨该病的发病机理，将为该病的防治及新药的研发提供重要线索。

3 痛风发病机理

3.1 高尿酸血症 高尿酸血症的发生与多种因素有关。尿酸是人类嘌呤代谢的终产物，人体的尿有两个来源，由体内合成尿酸，或核酸分解代谢产生尿酸(内源性)，约占体内总尿酸的80%，从嘌呤或核蛋白的食物中核苷酸分解而来(外源性)，约占体内总尿酸的20%。尿酸生成过多，有先天性酶的缺陷，也有继发各种疾病等因素。现已证实的有下列几种酶:(1)5-磷酸核糖焦磷酸(PRPP)酶活性过高，PRPP 合成过多，嘌呤合成增加，产生过多的尿酸［3］。(2)次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HPRT)活性低，或HPRT 基因突变，使鸟嘌呤和次黄嘌呤转变成核苷酸减少，导致尿酸升高［4］。(3)腺嘌呤磷酸核糖转移酶(APRT)活性低，腺嘌呤转化为腺苷酸减少。(4)黄嘌呤氧化酶(XO)活性增加，由次黄嘌呤转化的尿酸增加。正常人体内尿酸池平均为1 200 mg，每天产生750 mg，排出500～1 000 mg。70%的尿酸经肾脏排泄大部分以游离尿酸盐形式随尿排出，小部分由白细胞的过氧化酶降解为尿囊素和二氧化碳排出体外;30%经胆道和肠道排泄。肾脏尿酸排泄通过肾小球滤过(95%左右)，近端肾小管回吸收和分泌、集合管回吸收来完成，总排泄量约占滤过的6%～10%。尿酸在体液中的溶解度较低。当pH 7.4 时，尿酸最高溶解度是0.38 mmol/L，高浓度会形成过饱和状态，以尿酸盐的形式沉积。尿酸在尿中的溶解度与尿液的pH 也有直接关系。当pH 5.0 时，游离尿酸仅15%，pH 6.6 时，几乎全部尿酸均处于游离状态。尿酸排泄减少主要由于肾小管尿酸分泌减少、肾小球滤过率减低、肾小管重吸收增加等因素，导致血尿酸升高［5］。

总之高尿酸血症的发病原因既有内在的因素，也有外源的因素。研究高尿酸血症的发病机理，将为临床治疗提供新的思路。

3.2 急性痛风关节炎症 急性痛风关节炎症时，尿酸盐结晶在滑膜液中可与免疫球蛋白(IgG)结合后形成具有高度抗原性的尿酸盐-IgG 复合物。此复合物被滑膜衬里细胞吞噬后，可释放出多种的炎症介质，包括前列腺素E2、白三烯、白细胞趋化因子等等，导致单核吞噬细胞系统的多形核白细胞、巨噬细胞等趋化、单向游走和吞噬，引起更多炎症介质释放，从而引起一系列炎症反应。其可能的发病机理涉及多种炎症细胞与细胞因子、粘附分子、趋化因子等之间的复杂的相互作用。

3.2.1 单核巨噬细胞与炎症 单核巨噬细胞在尿酸盐结晶等因素刺激下被激活而释放一系列炎症介质，这些炎症介质参与了炎症的发生与发展。巨噬细胞接受尿酸盐结晶刺激后不分泌炎症前细胞因子，而分泌抑制尿酸盐结晶刺激单核细胞产生炎症前细胞因子的转化生长因子(TGF)β。巨噬细胞还能释放抗炎因子，包括TGFβ1，它们能主动抑制对单核细胞炎症前细胞因子反应的内皮细胞粘附分子的表达［6］。尿酸盐结晶可上调单核细胞COX-2 水平，诱导人单核细胞COX-2 表达。尿酸盐结晶可诱导痛风患者体内NO 生成以及单核细胞iNO 表达。NO 作为病理生理信使介导炎症、免疫等的发生。尿酸盐结晶对IFN 诱导巨噬细胞产生NO 有协同影响，其信号通过ERK1/2 和NF-KB 依赖途径进行转导［7］。酪氨酸蛋白激酶(protein tyrosine kinases，PTK)是IL-1 诱导NK-KB 激活和iNOS 表达信号通路的一部分，p38MAPK 级联是IL-1 诱导iNOS 表达所必需，NF-KB 和p38MAPK 处于两个IL-1 诱导iNOS表达所需要的独立的完全不同的途径［8］。尿酸盐结晶迅速并选择性地诱导单核细胞过氧化酶增殖剂激活受体(PPAR)γ表达。PPARγ 是核激素受体家族成员之一，它是脂、糖代谢，动脉硬化和炎症反应的关键调节剂，因此PPARγ 可能有助于痛风的急性发作［9］。尿酸盐结晶促进巨噬细胞MMP-9 基因表达。临床研究表明，痛风患者滑膜液中基质金属蛋白酶-9(MMP-9)抗原水平明显升高。这些结果提示，巨噬细胞MMP-9 的导演产生是痛风关节炎的病理反应，关节中MMP-9的激活在关节疾病中起重要作用［10］。TGF-β 通过调节基质金属蛋白酶的产生在调控炎症反应过程中发挥重要作用。在调节MMP-9 转录中，NK-KB 位点是抑制TGF-β 激活所必不可少的［11］。

黑皮质素(Melanocortins)是一组小分子蛋白激素，包括α促黑素细胞激素(alpha-melanocyte stimulating hormone，MSH)，beta-MSH，gamma-MSH 和促肾上腺皮质激素(ACTH)。近来黑皮质素及其受体已经成为药物作用于病理生理过程的靶点。ACTH 对正常大鼠有局部抗炎作用，这种作用对切除肾上腺的大鼠也是有效的。大鼠膝关节中巨噬细胞能表达功能性的MC3 －R，MC3 －R 拮抗剂阻断ACTH 的抗炎作用。研究结果指出了一个新的抗炎靶点［12-13］。

痛风时发生中性细胞依赖的炎症取决于尿酸盐结晶诱导IL-8 的表达。IL-8 是中性白细胞的最强趋化因子。其中，Src家族酪氨酸激酶通过促进ERK1/2 通路和NF-KB 激活信号转导通路在尿酸盐结晶诱导单核细胞IL-8 表达中发挥重要作用。研究证实［14-15］，ERK-1/ERK-2 信号转录通过AP-1 和NFKB 激活是尿酸盐结晶诱导单核细胞IL-8 的表达所必须。推测尿酸盐结晶可激活Src 家族酪氨酸激酶，进一步激活ERK-1/ERK-2 和IKK，后者激活转录调节因子NF-KB，最终导致IL-8 的表达。另外，尿酸盐结晶还可通过某个途径激活p76s6k，最终也导致IL-8 的表达。

总之，单核巨噬细胞在接受尿酸盐结晶等刺激活化后，产生了大量的细胞因子、基质金属蛋白酶、COX、NO、趋化因子等一系列炎性介质，这些炎症介质相互作用，促进炎症的进一步发展。

3.2.2 肥大细胞与炎症 除了单核巨噬细胞、肥大细胞也参与了炎症反应。在尿酸盐结晶诱导大鼠气囊模型中，单核巨噬细胞和肥大细胞密度在多型核细胞渗出前增加，提示肥大细胞至少参加尿酸盐结晶诱导炎症的早期阶段［16］。

3.2.3 骨细胞与炎症 软骨细胞是急性痛风关节炎的重要效应细胞。体外实验研究表明，尿酸盐结晶以p38 依赖方式诱导软骨细胞MMP-3、iNOS 表达以及NO 释放。尿酸盐结晶激活涉及上游Src 和FAK 家族激活以及下游p38 激活的粘附分子受体所需的级联信号激酶［17］。人成骨细胞体外研究表明，尿酸盐结晶粘附到成骨细胞上并部分被吞噬，促进PGE2的产生，IL-1 可协同加强。尿酸盐结晶也促进IL-6、IL-8 的表达。结果提示炎性结晶改变了成骨细胞正常表型，使之朝着降低骨形成，增加成骨细胞介导的骨吸收的方向发展［18］。

3.2.4 关节滑液与炎症 急性痛风关节炎的典型特征是尿酸盐结晶沉积在滑液中，伴有关节的肿胀与疼痛，其间滑液发生了一系列的病理变化。临床研究表明:(1)检查24 例痛风患者滑膜液发现不仅激活的MMP-2，而且MMP-9 原(proMMP-9)水平与局部的关节活动分值、中性细胞数密切相关［19］。(2)痛风病人滑液和血浆中钙结合蛋白S100A12 明显增加。已证明S100A12 通过Mac-1 诱导中性细胞粘附到纤维蛋白原上。研究结果提示S100A12 不仅通过激活中性细胞向炎症部位粘附和迁移，而且通过诱导他们从骨髓释放促进中性细胞积聚［20］。(4)血管生成素是体内实验模型中新生血管最有潜力的诱导物之一。在痛风患者滑液中发现，血管生成素水平明显升高，提示血管生成素可能通过血管生成和白细胞调节介导局部关节炎症［21］。

动物实验研究显示:(1)注射尿酸盐结晶的家兔滑液中的单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)1h 可检测到，2 h 达到高峰。滑膜衬里细胞是MCP-1 的主要来源，滑液中的MCP-1 在这种模型的单核细胞募集中起重要作用［22］。(2)关节内注射尿酸盐结晶的家兔滑液中，TNF-α 在2 h 达到高峰，IL-1β、IL-8 在2 h达到第一高峰，分别在9、12 h 达到第二高峰，内源性白介素-1受体拮抗剂(IL-1Rα)在9 h 达到高峰。滑膜细胞是TNF-α 和第一相IL-8 的来源，渗出的白细胞是IL-1β、IL-1Rα 和第二相IL-8 的来源［23］。

3.2.5 细胞因子、趋化因子、粘附分子与炎症 在痛风关节炎中，关节局部的炎症细胞分泌大量的细胞因子、趋化因子和细胞粘附分子，这些因子相互作用，导致一系列炎症的发生。IL-8 和TNF-α 是生成IL-1β 和IL-1Rα 所必需，IL-1β 是第二阶段IL-1β 和IL-8 的生成所必需［23］。

趋化因子MCP-1 和RANTES 介导许多炎症性疾病，并在广泛的白细胞募集中起重要作用。检查高尿酸血症患者滑膜液发现，趋化因子MCP-1 和RANTES 均表达，且后者水平较高。提示MCP-1 和RANTES 在炎性膝关节中募集单核白细胞起重要作用［24］。细胞粘附分子在介导白细胞与内皮细胞相互作用中起重要作用［25］。

4 病人基因变化

N5，N10-亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)是一种重要的一碳单位代谢酶，催化体内N5，N10-亚甲基四氢叶酸生成N5-甲基四氢叶酸。对MTHFR 基因C677T 突变研究发现，突变后MTHFR 活性降低，血浆同形半胱氨酸水平升高与高尿酸血症相关。对日本老年男人MTHFR 基因研究结果提示，MTHFR 基因C677T 突变可能是日本老年男性高尿酸血症的一个危险因素［26］。髓囊2 型肾病和家族幼年高尿酸血症肾病都是以幼年发生高尿酸血症、痛风、和渐进性肾衰为特点的常染色体显性肾病［27］。研究髓囊2 型肾病和家族幼年高尿酸血症肾病家族基因发现，这两种疾病是由于尿调节素基因突变而产生，该基因突变也可导致高尿酸血症、降低尿酸排泄和肾衰［28］。对台湾土著痛风家族血液研究表明，家族性痛风的遗传易感位点位于染色体1q21［29］。高尿酸血症与肥胖、肾病、高脂血症、和动脉硬化密切相关，对210 名土耳其男性和女性研究发现，瘦素可能通过直接减少尿酸的肾脏排泄而导致高尿酸血症［30］。

5 痛风治疗药物

目前痛风尚无根治办法，现行治疗的目的是及时控制痛风关节炎急性发作并降低血尿酸水平，以预防尿酸盐沉积、关节破坏及肾脏损害。

5.1 降尿酸药物 促尿酸排泄:主要有丙磺舒、硫氮唑酮、苯溴马隆、苯磺唑酮等。1950 年Talbott 等发明了第一个能够降低尿酸的药物丙磺舒(Probenecid)，丙磺舒可抑制尿酸盐在近曲肾小管的重吸收，增加尿酸盐的排泄，使血浆尿酸浓度降低，从而减少尿酸的沉积。但有很多不良反应和禁忌证。1970 年Labaz 等发现苯溴马隆(Benzbromarone)，该药具有强烈促进尿酸排泄作用。尿酸生成抑制剂:1961 年Rundles 等使用别嘌呤醇(Allopurinol)抑制尿酸合成来降尿酸取得成功，别嘌呤醇为黄嘌呤氧化酶抑制剂，可被黄嘌呤氧化酶氧化成别黄嘌呤(alloxanthine)，它与酶活性中心的Mo(IV)牢固结合，从而使Mo(IV)不易转变成Mo(VI)，使次黄嘌呤转变成尿酸的生成过程受阻而减少尿酸生成。别嘌醇只有降低血尿酸的作用，对痛风急性发作时的关节红、肿、热、痛等症状无效。别嘌醇也有很多不良反应，诸如肝细胞损害、骨髓抑制、肝功能异常、白细胞及血小板减少等。

5.2 急性痛风消炎药 急性期的消炎止痛药主要有:秋水仙碱、非甾体抗炎药、肾上腺皮质激素等。

秋水仙碱为有丝分裂抑制剂，与微管蛋白结合形成二聚体，阻止有丝分裂纺锤体形成，同时影响细胞内细胞器移动和物质转运，阻止超趋因子的释放，使多形核白细胞的游走、趋化、粘附及吞噬活力降低，从而起到急性抗炎作用。

传统的非甾体抗炎药是控制痛风急性发作的一线用药，主要通过抑制COX-2 减少炎性致痛物质前列腺素的合成，并减少其在关节周围的堆积，从而达到抑制炎症，缓解疼痛的功效。但同时对COX-1 也有抑制作用，减少了生理性前列腺素的合成，从而不易维持如胃粘膜的完整性等其他内环境的平衡。如炎痛喜康、消炎痛等，常出现恶心、呕吐、胃痛、腹泻、便秘等。新型特异性的COX-2 抑制剂罗非昔布、塞来昔布等，理论上对COX-1 无抑制作用，故保证了生理性维持内环境均衡的前列腺素合成，并克服了较多传统NSAID 的副作用［31］。

此外，在研的治疗药物尚有基因治疗等。如造血前列腺素D 合成酶(H-PGDS)是前列腺素D 生成的一个关键酶。注射尿酸盐结晶引起气囊周围的软组织和渗出细胞H-PGDS 迅速降低;而在炎症早期，IL-1β、巨噬细胞炎症蛋白2(MIP-2)的表达及渗出细胞明显增加。研究结果提示，用H-PGDS 基因治疗炎症性疾病可能是有效的［32］。在尿酸盐结晶诱导的鼠气囊模型中，IL-10 似乎可部分通过减少趋化因子KC 的产生抑制中性细胞的募集。结果提示用IL-10 基因治疗炎症性疾病是有益的［33］。

6 结语

痛风发病的重要发病机理是尿酸盐结晶诱导单核巨噬细胞、软骨细胞等炎症细胞的激活并产生一系列促炎性细胞因子、粘附分子、基质蛋白降解酶和趋化因子等炎性介质，促进炎症的进一步发生与发展。其中介导炎性分子表达的信号转导通路主要有:MAPK 家族的Ras-MAPK、Pho-JNK、PI3Kp70s6k 等，而对G 蛋白介导的信号转导通路研究较少。目前，尚有很多分子机制不明确，有待进一步深入研究，这不仅可阐明该病发病机理，而且还可为该病的治疗提供有益的药物作用靶标和研发新药的思路。

［1］ Zeng Q，Wang Q，Chen R ，et al.Primary gout in Shantou:a clinical and epidemiological study［J］.Chin Med J(Engl)，2003，116(1):66.

［2］ Kim KY，Ralph Schumacher H，Hunsche E，et al.A literature review of the epidemiology and treatment of acute gout［J］. Clin Ther，2003，25(6):1593.

［3］ Zuo M，Nishio H，Lee M J，et al.The C677T mutation in the methylene tetrahydrofolate reductase gene increases serum uricacid in elderly men［J］.J Hum Genet，2000，45(4):257-262.

［4］ Jinnah H A，De Gregorio L，Harris J C，et al.The spectrum of inherited mutations causing HPRT deficiency:75 new cases and a review of 196 previously reported cases［J］.Mutat Res，2000，463(3):309-326.

［5］ 毕黎琦，李 萍. 痛风的概念及发病机制［J］. 中国社区医师，2002，(7):12.

［6］ Pouliot M，James MJ，McColl SR，et al.Monosodium urate microcrystals induce cyclooxygenase-2 in human monocytes［J］.Blood，1998，91(5):1769-1776.

［7］ Jaramillo M，Naccache PH，Olivier M. Monosodium urate crystals synergiza with IFN-gamma to generate macrophage nitric oxide:Involvement of extracellular signal-regulated kinase1/2 and NF-Kappa B［J］.J Immunol，2004，172(9):5734.

［8］ Mendes AF，Caramona MM，Carvalho AP，et al. Role of mitogen －activated protein kinases and tyrosine kinases on IL-1-induced NFkappaB activation and iNOS expression in bovine articular chondrocytes［J］.Nitric Oxide，2002，6(1):35.

［9］ Akahoshi T，Namai R，Murakami Y，et al.Rapid induction of peroxisome proliferator-activated receptor gamma expression in human monocytes by monosodium urate monohydrate crystals［J］. Arthritis Rheum，2003，48(1):231.

［10］ Hsieh MS，Ho HC，Chou DT，et al.Expression of matrix metalloproteinase-9(gelatinase B)in gouty arthriris and stimulation of MMp-9 by urate crystals in macrophages［J］.J Cell Biochem，2003，89(4):791.

［11］ Ogawa K，Chen F，Kuang C，et al.Suppression of matrix metalloproteinase-9 transcription by transforming growth factor-beta is mediated by a NF-kappaB site［J］.Biochem J，2004，38(pt2):413-422.

［12］ Getting SJ，Christian HC，Flower RJ，et al.Activation of melanocortin type 3 receptor as a molecular mechanism for adrenocorticotropic hormone efficacy in gouty arthritis［J］. Arthritis Rheum，2002，46(10):2765.

［13］ Voisey J，Carroll L，van Daal A. Melanocortins and their receptors and antagonists［J］.Curr Drug Targets，2003，4(7):586-597.

［14］ Liu R，Aupperle K，Terkeltaub R.Src family protein tyrosine kinase signaling mediates monosodium urate crystal-induced IL-8 expression by monocytic THP-1cells［J］.J Leukoc Biol，2001，70(6):961.

［15］ Liu R，O’Connell M，Johnson K，Pritzker K，et al.Extracellular signal-rigulated kinase 1/extracellular signal-regulated kinase 2 mitogen-activated protein kinase signaling and activator protein 1and nuclear factor kappaB transcripton factors play central roles in interleukin-8 expression stimulated by monosodium urate monohydrate and calcium pyrophosphate crystals in monocytic cells［J］. Arthritis Rheum，2000，43(5):1145.

［16］ Schiltz C，Liote F，Prudhommeaux F，et al. Monosodium urate moohydrate crystal-induced inflammation in vivo:quantitative histomorphometric analysis of cellular events［J］.Arthritis Rheum，2002，46(6):1643.

［17］ Liu R，Liote F，Rose DM，et al.Proline-rich tyrosine kinase 2 and Src kinase signaling transduce monosodium urate crystal-induced nitric oxide production and matrix metalloproteinase 3 expression in chondrocytes［J］.Arthritis Rheum，2004，50(1):247.

［18］ Bouchard L，Medicis R，Lussier A，et al. Inflammatory microcrystals alter the functional phenotype of human osteoblast-like cells in vitro:synergism with IL-1 to overexpress cyclooxygenase-2［J］.J Immunol，2002，168(10):5310.

［19］ Luman CA，Gentle MJ. Substance P immunoreactive nerve fibres in the domestic chick ankle joint before and after acute urate arthritis［J］.Neurosci Lett，2004，354(2):87.

［20］ Rouleau P，Vandal K，Ryckman C，et al.The calcium－binding protein S100A12 induces neutropjil adhesion，migration，and release from bone marrow in mouse at concentrations similar to those found in human inflammatory arthritis［J］. Clin Immunol，2003，107(1):46.

［21］ Liote F，Champy R，Moenner M，et al.Elevation angiogenin levels in synovial fluid from patients with inflammatory arthritis and secretion angiogenin by cultured synovial fibroblasts［J］. Clin Exp Immunol，2003，132(1):163.

［22］ Matsukawa A，Miyazaki S，Maeda T，et al.production and regulation of monocyte chemoattractant protein-1 in lipopolysaccaride or monosodium urate crystal-induced arthritis in rabbits:roles of tumor necrosis factor alpha，interleukin-1，and interleukin-8［J］. Lab Invest，1998，78(8):973.

［23］ Matsukawa A，Yoshimura T，Maeda T，et al.Analysis of the cytokine network among tumor necrosis factor alpha，interleukin-1beta，interleukin-8，and interleukin-1 receptor antagonist in monosodium urate crystal-induced rabbit arthritis［J］.Lab Invest，1998，78(5):559.［24］ Conti P，Reale M，Barbacane RC，et al. Differential production of RANTES and MCP-1 in synovial fluid from the inflamed humen knee［J］.Immunol Lett，2002，80(2):105.

［25］ Szekanecz Z，Koch AE.Cell-cell interactions in synovitis.Endothelial cells and immune cell migration［J］. Arthritis Res，2000，2(5):368.

［26］ Zou M，Nishio H，Lee MJ，et al.the C677T mutation in the methylene tetrahydrofolate reductase gene increases serum uric acid in elderly men［J］.J Hum Genet，2000，45(4):257.

［27］ Hart TC，Gorry MC，Hart PS，et al.Mutations of the UMOD gene are responsible for medullary cystic kidney disease 2 and familial juvenile hyperuricemiac nephropathy［J］. J Med Genet，2002，39(12):882.

［28］ Bleyer AJ，Woodard AS，Shihabi Z，et al.Clinical characterization of a family with a mutation in the uromodulin gene［J］. Kidney int，2003，65(5):1920.

［29］ Wang WH，Chang SJ，Wang TN，et al.Complex segregation and linkage analysis of familial gout in Taiwanese aborigines［J］. Arthritis Rheum，2004，50(1):242.

［30］ Bedir A，Topbas M，Tanyeri F，et al. Leptin might be a regulator of serum uric acid concentrations in human［J］.Jpn Heart J，2003，44(4):527.

［31］ 芮铭安，王曹峰、杜 勤.罗非昔布治疗老年痛风性关节炎急性发作临床评价［J］.实用老年医学，2004，18(1):55.

［32］ Murakami Y，Akahoshi T，Hayashi I，et al.Inhibition of monosodium urate monohydrate crystal-induced acute inflammation by retrovirally transfected prostaglandin D synthase［J］. Arthritis Rheum，2003，48(10):293.

［33］ Murakami Y，Akahoshi T，Kawai S，et al. Antiinflammatory effect of retrovirally transfected interleukin-10 on monosodium urate monohydrate crystal-induced acute inflammation in murine air pouches［J］.Arthritis Rheum，2002，46(9):2504.