COPD与血管功能障碍的研究进展

苏慧鹏，胡阳，邓洁

（昆明医科大学附属延安医院老年病科，云南昆明650051）

·综述·

COPD与血管功能障碍的研究进展

苏慧鹏，胡阳，邓洁

（昆明医科大学附属延安医院老年病科，云南昆明650051）

慢性阻塞性肺疾病患者中心血管疾病的发病率、病死率明显增加，心血管事件是其最重要的死亡原因之一，但机制尚不明确，已有研究证实，COPD与血管功能障碍有关，这一相关性可能与缺氧、全身炎症反应、氧化应激，交感神经激活、弹性蛋白的生成和降解失衡等有关，本文将就COPD与血管功能障碍的研究进展做一综述。

COPD；心血管疾病；血管功能障碍；进展

慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一种以不完全可逆的气流受限为特征的疾病，呈进行性发展，与肺部对香烟烟雾等有害气体或有害颗粒的异常炎症反应有关。COPD在世界范围内发病率和病死率都很高，目前居全球死亡原因的第4位[1]，而许多研究表明心血管事件是COPD的重要死亡原因之一。COPD患者心血管疾病的风险明显增加，但其机制尚不明确，其中COPD会影响患者血管结构和功能，表现为动脉僵硬度增加、动脉内皮功能障碍，可能是其机制之一。

1 COPD与心血管疾病的相关研究

多项大型研究证实，COPD患者心血管事件明显增加。Johnston等[2]通过对14 681名年龄在45～64岁的美国成年人心血管疾病的发病率分析，发现在合并COPD的患者中，心血管疾病的发病率明显增加。即使去除年龄、吸烟、体重指数、血脂、血压、血糖等影响因素之后，COPD患者心血管疾病的发生率仍高于肺功能正常者。一个随访3年、超过11 000例患者参与的研究发现，COPD患者较没有COPD的患者致死性心血管事件发病率增加3～4倍[3]。在TORCH研究中，6 112例COPD患者中有27%死于心血管疾病[4]。Huiart等[5]的研究也证实：COPD患者中，因心血管疾病的住院率(18.4%)高于因COPD本身的住院率(10.5%)；在COPD死亡病例中，因心血管事件的死亡率(37.6%)也明显高于COPD本身的死亡率(14.3%)。Zvezdin等[6]的研究也得到相似的结果，在43例因COPD急性加重入院、24 h内死亡的患者中，心血管事件占37%，而呼吸衰竭只占14%，即使排除了已确定心血管疾病的危险因素，例如吸烟、胆固醇水平等，COPD仍然与心血管事件增高明显相关[7]。此外，COPD还影响冠心病患者的长期预后：接受PCI治疗的COPD患者较接受PCI治疗没有合并COPD的患者死亡率明显增加[8]。上述研究提示我们：可能存在某种机制使COPD患者的心血管事件明显增加，而现有的一些研究表明，血管功能障碍可能是其机制之一。

2 COPD与血管功能的相关研究

血管功能障碍是心血管疾病的重要危险因素。血管功能可以通过无创性的内皮细胞功能检查和动脉硬化检测进行评估。血管内皮功能已被证实对心血管事件具有独立预测价值[9-10]。用脉冲波分析仪测量的动脉僵硬度(脉冲速度和增强指数)也被证明是心血管事件和死亡率的预测因子[11-12]。

Eickhoff等通过血流介导的血管舒张(Flow-mediated dilation，FMD)测量血管内皮功能，60例稳定期COPD患者较没有合并COPD的患者内皮依赖的血管舒张功能明显受损[13]。在EMCAP(The Emphysema and Cancer Action Project Study)研究中，Barr等[14]从中随机抽取了107例既往吸烟者，结合其肺功能和CT检查结果得出结论：FMD和第一秒呼气量(FEV1)、肺气肿的程度明显相关，在排除吸烟影响后，气流受限与FMD仍有显著联系。另一项75例COPD患者的研究显示：气流受限越重，FMD下降越明显[15]。还有报道称急性加重期的COPD患者的FMD下降更为明显[16]。

Sabit等[17]通过对75例COPD患者及42名健康对照者的肺功能、脉搏波传导速度(Pulsewave velocity，PWV)及炎症标记物等指标的分析，发现在COPD患者中，PWV平均值明显高于对照组，PWV与FEV1、用力肺活量呈显著负相关。在Mills等[18]的一项前瞻性病例对照研究中，通过压平张力法测量桡动脉脉搏波来反映动脉僵硬度，结果表明，COPD组的动脉僵硬度明显高于对照组(P=0.005)。此外，McAllister等[19]对177例COPD患者进行PWV、CRP、血压等指标的测量，并对其中73例进行高分辨率CT检查来评价肺气肿严重程度，结果表明，肺气肿严重程度与PWV呈正相关(r=0.471，P＜0.001)，这一相关性独立于年龄、性别、吸烟史、FEV1占预计值%、hs-CRP水平等因素。还有研究显示，COPD患者与吸烟但没有合并COPD的患者相比，动脉硬化程度明显增加，认为COPD患者动脉僵硬度明显增加且独立于吸烟对动脉硬化的影响之外[20]。

总之，已有初步证据表明，COPD与血管功能受损有关。血管功能障碍可能是COPD患者心血管事件增加的机制之一。

3 血管功能障碍的机制

COPD引起血管功能障碍的原因目前尚不十分清楚，目前认为COPD和心血管事件风险增高的相关机制有：缺氧、全身炎症反应、氧化应激，交感神经激活、弹性蛋白的生成和降解失衡等。

3.1 缺氧COPD患者存在间歇性缺氧(运动时或急性加重期)或持续性缺氧(重症病例或存在着呼吸衰竭的患者)，而缺氧在心血管疾病中同样起着重要的作用。

Punjabi等[21]的研究证实，血氧饱和度下降超过4%时可以使心血管疾病发病率增加。而使用无创正压通气改善缺氧状况后，心血管疾病风险也相应减少[22]。Sabit等[23]研究了20例轻度COPD患者缺氧对全身炎症反应的影响。接受2 h低氧试验的患者与含氧量正常的患者比较，炎性因子IL-6显著增加。这项研究结果表明，即使是短期的缺氧也可能促进全身炎症反应。同时，一项随机对照的研究指出，10名接受间歇性低氧4 d的健康受试者血压大幅增加、内皮一氧化氮衍生物水平明显下降[24]。这项研究表明，间歇性缺氧可能引发高血压。

动物实验证实，慢性间歇性缺氧可以诱发高脂血症的小鼠的动脉粥样硬化[25]。缺氧还可以增加巨噬细胞对胆同醇的摄取，从而使泡沫细胞产生增加，而泡沫细胞的形成是动脉粥样硬化及不稳定斑块形成的关键[26]。

因此，COPD患者的缺氧严重程度可能与动脉硬化、内皮功能障碍、高血压存在潜在联系，增加了心血管风险。

3.2 全身炎症反应COPD不仅是一种气道炎症性疾病，也伴随着全身炎症反应的增加。全身炎症反应被认为是COPD患者引起全身性疾病机制中的一个关键因素，肺部炎症可以产生和释放炎性因子从而导致了全身炎症反应的发生[27]。在心血管疾病的各个阶段中，也都有着炎症反应的参与，超敏CRP是一种广泛使用的全身炎症反应标记物，超敏CRP升高已被证实可以用来预测心血管事件。有研究表明(Copenhagen City Heart Study)，CRP水平＞3 mg/L的COPD患者十年内住院率和死亡率明显增高，分别高达54%、57%[28]。在最近发表的一项研究发现：在稳定期COPD患者中，CRP水平升高者比CRP水平正常者气流受限更严重[29]，这表明，气流阻塞的严重程度与全身炎症反应增加有关。弗雷明汉心脏研究（Framingham Heart Study）调查了多种全身炎症标记物与FEV1的关系，在调整年龄、性别、体重指数和吸烟等因素后，IL-6和CRP每增加一个标准差，FEV1估计将分别减少41和46 ml[30]。在肺部健康研究（Lung Health Study）中：将4 803例轻中度COPD患者按CRP的水平平均分为五组；CRP水平最高组比CRP水平最低组心血管事件增加两到三倍，证实了CRP水平与心血管事件相关[31]。

动脉粥样硬化是公认的心血管疾病的重要危险因素，研究已经证实，CRP、IL-1、TNF-α等炎症因子在动脉粥样硬化斑块的形成、发展及斑块的不稳定和斑块破裂方面均起着重要的作用[32]。而血管内皮细胞功能障碍可使COPD患者血管通透性增加、平滑肌增生，单核细胞迁移、脂质沉积和炎症细胞因子激活，导致不可逆的动脉硬化粥样斑块形成。

COPD患者中，上述炎症因子水平的升高可能与心血管事件的发生率增加有关。

3.3 氧化应激氧化应激在COPD与心血管疾病的发生发展中均起着重要作用。目前认为，氧化增加和抗氧化减弱在COPD发生、发展过程中扮演着重要角色。同样，氧化应激在动脉粥样硬化的机制中起着重要的作用，活性氧簇通过脂质氧化、血小板聚集、血管收缩、细胞因子释放、诱导细胞凋亡等机制参与了动脉粥样硬化的发生发展[33]。COPD已被证实与氧化应激标志物（如活性氧自由基，ROS）增加有关。ROS可以通过气道炎性细胞内生，也可以由吸烟、空气污染等外部因素刺激产生[34]，ROS可以通过降解脂肪酸合成丙二醛，而丙二醛一直被用作人氧化应激的标记物[35]。ROS可能损伤内皮细胞的细胞膜和抑制内皮一氧化氮合酶的表达和功能，从而有致粥样硬化的效应[34]。Tsimikas等[36]通过对504例接受冠脉造影患者氧化低密度脂蛋白(Ox-LDL)的测定，证实Ox-LDL与冠心病相关，尤其在60岁以下的人群中，可以作为冠心病的独立预测因素。而Kiechl等[37]的研究同样证实，反应脂质氧化的指标—氧化磷脂/载脂蛋B（OxPL/apoB）是不受其他传统的心血管疾病风险影响的心血管事件的独立预测因素。动物实验也证实，在心肌梗死模型中，反映氧化应激的指标，如三硝基酪氨酸，NADPH氧化酶的增加[38]。

抗氧化反应对控制氧化应激起至关重要的作用，而NRF2对调节抗氧化反应起关键作用。吸烟的COPD患者(GOLDⅠ～Ⅳ)与不吸烟的人群相比，肺部NRF2诱导的抗氧化效应降低[39]，此研究证实了气流受限的严重程度和NRF2的表达受限相关。

氧化应激在COPD和动脉粥样硬化的致病机制中均发挥重要的作用，氧化应激可能是通过影响COPD患者的血管功能使其心血管事件明显增加。

3.4 交感神经激活反应交感神经激活的指标有血压增高、心率增快等，这些指标可以对心血管事件进行有效的预测[40]。目前研究发现：在COPD患者中心率长期增快，这可能与交感神经激活有关[41]。最近发表的一项研究表明，在63例确诊COPD的患者中，FEV1与静息心率呈负相关(r=-0.47，P＜0.01)[42]。

已有研究表明在已治疗的高血压患者中，血压变异性与心血管事件风险增加有关[43]。瑞典的一项流行病学研究显示，FEV1最高四分位数与最低四分位数相比，收缩压变异性明显升高，但心率变异性与FEV1没有显著联系[44]。一项病例对照研究中显示：31例COPD患者与健康成人相比，在匹配年龄和性别后，COPD患者心率变异性的指标明显受损[45]。

3.5 弹性蛋白的生成和降解失衡COPD肺气肿严重程度与支气管动脉硬化程度相关，是独立于年龄、性别和吸烟年限的因素。在动脉尤其是大动脉弹性蛋白分解、胶原生成增加使COPD患者动脉硬化的发生增加；在COPD患者肺脏弹性蛋白分解导致肺泡支撑结构减少，肺顺应性下降，胶原生成增生，肺气肿进一步加重[46]。McAllister等[19]研究发现，动脉硬化与用CT评估的肺气肿严重程度相关。在校正年龄、吸烟和气流受限等因素后，这种联系并没有被削弱。因此，作者推测：弹性蛋白的损失可能同时损害血管的弹性。另有研究表明，基质金属蛋白酶-9 (MMP-9)与肺气肿的发生有关，随着肺组织MMP-9水平的提高，动脉硬化程度也随之增加[47]。

综上所述，心血管事件是COPD患者死亡的主要原因之一。而常见心血管危险因素如吸烟、血脂异常等，并不能充分解释这种联系，目前已有初步证据表明，COPD与血管功能障碍有关，血管功能障碍可能是COPD患者心血管事件增加的机制之一，可能与COPD患者全身炎症反应、缺氧、氧化应激、交感神经激活和弹性蛋白的生成和降解失衡等有关，但目前证据有限，这需要更多精心设计的研究加以证实。

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1003—6350（2013）03—0430—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2013.03.0189

2012-10-14）

邓浩。E-mail：suhuipengs@163.com