IL-17家族及其受体研究进展

杨丽娟（综述），钱雪松（审校）

（河北医科大学基础医学院免疫教研室，河北石家庄050017）

·综 述·

IL-17家族及其受体研究进展

杨丽娟（综述），钱雪松（审校）

（河北医科大学基础医学院免疫教研室，河北石家庄050017）

白细胞介素17；受体，白细胞介素17；综述文献

白细胞介素（interleukin，IL）17细胞因子家族已经成为免疫和炎性疾病的关键参与成分。抗IL-17治疗 A治疗在治疗类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）、多发性硬化（multiple sclerosis，MS）等疾病时疗效显著，但由于抗IL-17A治疗有可能增加感染的机会［1］，因此临床应用时要非常小心。本文对IL-17家族及其受体近些年的研究进展进行综述，旨在为今后的研究方向提供思路。

1 IL-17家族成员

IL-17细胞因子家族包括6个成员，分别为IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E（又称IL-25）、IL-17F，其中IL-17A是最先发现的IL-17家族成员，也是该家族的标志性细胞因子，简称为 IL-17［2］。IL-17家族成员在氨基酸组成上具有同源性，IL-17F与IL-17的氨基酸同源性高达50%，IL-17E与IL-17A的氨基酸同源性最低，为16%。虽然在一级结构上的同源性有限，IL-17家族各成员在某些二级结构上是很保守的，尤其是羧基末端区域的4个β折叠。IL-17家族成员都含有由4个半胱氨酸和2个丝氨酸残基形成的半胱氨酸结节，该结构与二聚体的形成有关［3］。除了IL-17B，IL-17家族成员都形成二聚体。IL-17A和IL-17F可以以 IL-17A/A和IL-17F/F这样的同源二聚体形式存在，也可以以IL-17A/F异源二聚体形式存在。在这些二聚体中，以IL-17A同源二聚体的生物学作用最强，其次是IL-17A/F异源二聚体。Th17细胞产生的IL-17A和IL-17F主要以 IL-17A/F异源二聚体形式发挥功能［4-5］。

IL-17A是一种具有多效性的细胞因子，可以作用于多种细胞增强炎性分子的表达，在机体抗胞外菌和真菌感染中发挥关键作用，而IL-17A的异常表达也与多种自身免疫性疾病和肿瘤的发生发展有关［6-7］。多种细胞可以合成 IL-17A［8］，如 Th17细胞、细胞毒性CD8+T细胞、γδT细胞、NKT细胞、中性粒细胞、NK细胞、巨噬细胞等，其中Th17细胞和γδT细胞是IL-17A的主要产生细胞［9］。

IL-17F的来源与功能都与IL-17A相似，一般情况下IL-17F比IL-17A的活性弱一些，但IL-17F在肺部的过敏性炎症和肠炎中发挥独特作用［10］。

IL-17E的作用在IL-17家族中是最与众不同的，它主要促进Th2型细胞因子如IL-4、IL-5、IL-13的产生和嗜酸性粒细胞浸润，因此IL-17E是重要的介导过敏性炎症和机体抗寄生虫感染的细胞因子。IL-17E的靶细胞很多，如肾细胞、肝细胞、NKT细胞等，一种新被发现的非T/非B辅助（non-T/non-B，NBNT）细胞也是IL-17E的主要靶细胞，NBNT细胞表型为Lin-MHCⅡhighCD11cdullc-kit+FcεR1-。由于表达c-Kit，有学者［11］认为NBNT细胞应该是肥大细胞、肥大细胞前体或造血干细胞。Th2细胞、CD8+T细胞、上皮细胞、肺泡巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞和嗜碱性粒细胞等都能合成IL-17E。

目前对IL-17家族中的IL-17B、IL-17C、IL-17D研究还较少。与IL-17A和IL-17F相同，IL-17B、IL-17C和IL-17D也可以引起炎症介质的分泌。已经在几种器官中检测到了较低水平的IL-17BmRNA，其在软骨细胞和神经元细胞中的表达水平比较高。由于IL-17B和IL-17E结合相同的受体，是否IL-17B和IL-17E具有相同或拮抗作用目前还不明确。炎症部位的CD4+T细胞、树突状细胞、巨噬细胞表达IL-17C，大部分正常组织不表达。IL-17D与IL-17B同源性最高，可以刺激内皮细胞分泌IL-6、IL-8和GM-CSF。虽然在风湿结节中检测到了IL-17D的表达，但IL-17D病理作用目前还不清楚。

2 IL-17受体

与IL-17家族类似，IL-17受体也形成了一个独特的家族，包括 5个成员，分别是 IL-17RA（IL-17R）、RB、RC、RD、RE。IL-17RB、RC、RD、RE都与最先被发现的IL-17RA具有同源性［12-14］。IL-17家族细胞因子的受体是同源或异源二聚体，目前对于每个IL-17R和哪个配体结合还没有完全弄清楚，已经确定的是IL-17A/A、IL-17F/F和IL-17A/F的受体是 IL-17RA/RC复合体；IL-17E的受体是 IL-17RA/RB复合体［15］。目前的资料提示IL-17RA可能是所有IL-17家族成员共用的信号传导亚基，当然这个假设还需要进一步证实。

2.1 IL-17A和IL-17F受体：IL-17RA和IL-17RC任何一种缺失都可以完全阻断IL-17A和IL-17F的生物学功能。IL-17A或IL-17F先与IL-17RA结合后，可以招募IL-17RC从而形成IL-17RA/RC复合物。这就提示当IL-17RA或IL-17RC分别和各自的配体结合后，能够促进另一种受体与该复合物的结合，进而形成一个异源二聚体的受体复合物。

不同于IL-17RA的普遍表达，IL-17RC的表达局限于组织基质细胞和非造血细胞，如结肠、小肠、肺、前列腺、软骨、肾脏、肝脏、心脏和肌肉组织中IL-17RC高表达，胸腺和白细胞中不表达［1］。这也解释了为什么IL-17A或IL-17F主要对非造血细胞有调节作用，对造血细胞的作用是很局限的。

根据激活细胞的不同，IL-17RA信号可以诱导多种分子的合成，如细胞因子、趋化因子、抗菌肽、黏液素、基质金属蛋白酶等。IL-17RA缺陷小鼠对多种炎性疾病，如风湿性关节炎、多发性硬化症、哮喘，具有抵抗能力，但同时IL-17RA缺陷小鼠易发生多种病原体，如弓形虫和白色念珠菌感染［16］。

2.2 IL-17E受体：IL-17RB是一种502个氨基酸残基组成的跨膜单链蛋白，其氨基酸序列与IL-17RA有26%的同源性［3］。IL-17RB优势表达在α半乳糖神经酰胺/CD1d二聚体阳性NKT细胞表面，这种NKT细胞是介导气道过敏反应的主要细胞。小鼠初始CD4+T细胞、Th2细胞、Th9细胞、巨噬细胞、树突状细胞、肥大细胞、肺、肾、骨和胎儿肝组织中都可检测到IL-17RB表达［11］。

Chang等［10］证明IL-17RB敲除小鼠和IL-17RA敲除小鼠的脾细胞在接受IL-17E刺激后不能产生IL-5或IL-13。用IL-17E刺激Th9细胞，可以明显增强IL-9的分泌，当 IL-17RA或 IL-17RB被敲除后，T细胞丧失了对IL-17E的这种反应。IL-17RA和IL-17RB组成的异源二聚体共同介导IL-17E的信号转导，IL-17RB是 IL-17E的结合亚单位，IL-17RA在IL-17RA/RB复合体中的确切作用目前还不清楚。

2.3 IL-17R家族其他成员：IL-17RD主要表达在内皮细胞、上皮细胞和平滑肌细胞，在白细胞上不表达。与IL-17RB和IL-17RC相同，IL-17RD同样和IL-17RA形成二聚体。目前IL-17RD的配体还不明确，IL-17RD/RA二聚体介导IL-17A的功能，突变IL-17RD的胞浆段后可以抑制IL-17A的功能。IL-17RD可能具有抑制作用，IL-17RD的过表达可以抑制成纤维细胞成长因子介导的Ras信号。

IL-17RE的配体及其介导的生物学功能目前还不明确，IL-17C可以结合IL-17RE，但结合后介导的作用并不明确。表达IL-17RE的细胞目前也没有明确。

综上所述，IL-17家族成员应该都与炎症的发生相关，IL-17F的来源和功能与IL-17A最为相似，也同样具有和IL-17A相同的抗感染作用，并且表现出相对较低的促炎活性。因此，如果将抗IL-17A治疗与增强IL-17F或其他IL-17家族成员的功能相结合用于临床相关疾病的治疗，应该能在达到对自身免疫病和肿瘤治疗效果的同时，不会影响机体的免疫防御功能。

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（本文编辑：赵丽洁）

R392.3

A

1007-3205（2013）03-0359-03

2013-01-05；

2013-03-05

河北省自然科学基金资助项目（C2010000474）；河北省教育厅资助项目（2011101）

杨丽娟（1975-），女，河北邢台人，河北医科大学基础医学院副教授，医学博士，从事肿瘤免疫学研究。

10.3969/j.issn.1007-3205.2013.03.046