乌拉地尔在心血管疾病中的临床应用

何婧瑜 华 琦

(首都医科大学宣武医院心脏病中心，北京100053)

乌拉地尔为苯哌嗪取代的尿嘧啶衍生物，具有外周和中枢双重作用，从诞生到现在临床应用已近40年，其主要作用机制如下:①外周作用:阻断突触后肾上腺素α1受体，抑制儿茶酚胺的缩血管作用;迅速扩张周围血管，降低外周血管阻力，进而降低心脏后负荷;同时具有扩张小静脉，减少静脉血液回流，降低心脏前负荷的作用。并具有中度的突触前α2受体兴奋作用，从而阻断儿茶酚胺释放而引起的血管收缩作用和心率增快，减轻心脏后负荷、增加左心排血量，维持血管一定张力，使血压不至于无限制降低。较轻微的β1受体阻滞作用而抑制血压降低所引起的反应性心率增快，减少心肌的耗氧。②中枢作用:兴奋中枢5－羟色胺－1(5－hydroxytryntamine－1，5HT－1)受体，在中枢水平阻断延髓心血管中枢交感反馈，降低交感神经系统活性，起中枢降压作用，且抑制反射性心率加快。③乌拉地尔可刺激组织细胞释放大量的降钙素基因相关肽(calcitonin gene related peptide，CGRP)进入血液循环，提高血液CGRP水平，从而有效拮抗肺内皮素(endothelin，ET)收缩血管的作用，调整CGRP/ET比例失衡，促进血管扩张;此外，乌拉地尔能有有效的抑制肺脏释放ET，降低其活性，抑制其减弱心肌收缩力作用［1］。

1 乌拉地尔在急性心力衰竭中的应用

急性心力衰竭是指各种原因导致心排出量骤降，心脏前后负荷突然加重等的一组临床综合征，其中以急性左心力衰竭最为常见。急性心力衰竭除了存在显著循环阻力增加，组织灌注不足等心血管血流动力学障碍，心肌肾上腺素α1受体上调，儿茶酚胺过度分泌释放等所致的神经内分泌失调，进一步诱发心律失常、冠状动脉收缩，加重心肌缺血缺氧等恶性循环［2］。

乌拉地尔其外周α1受体抑制剂及中枢5HT－1激动剂的作用，为乌拉地尔在心力衰竭中的应用提供了理论基础。但是进一步探究乌拉地尔在心力衰竭中的有效性及安全性，我们发现尚缺乏大规模、多中心临床试验数据支持。乌拉地尔治疗心力衰竭国内文献超过200篇，但是大多样本量较小，研究仅处于对急性应用乌拉地尔改善血流动力学障碍的初级阶段，缺乏其对于长期临床应用及预后的观察;而国外乌拉地尔对于心力衰竭研究，文献不超过30篇，自2004年后无新进发表的相关文章;综合复习目前国内外所有关于应用乌拉地尔的文献，笔者发现乌拉地尔是除血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)、β－受体阻断剂外，能够有迅速缓解心力衰竭症状，安全有效并改善心力衰竭预后的具有潜力的新型抗心力衰竭药物。证据如下:

1)乌拉地尔具有较好的抗充血性心力衰竭的作用:吴春波［3］及田玮等［4］试验证明，血压增高伴心力衰竭的患者静脉应用乌拉地尔，能够明显改善慢性充血性心力衰竭(chronic congestive heart failure，CHF)的血流动力学障碍，迅速扩张外周阻力血管，降低心脏后负荷，减少左室舒张末压及左室收缩末期容量，使射血分数(ejection fraction，EF)、心输出量指标如:心脏指数(cardiac index ，CI)、心输出量(cardiac output，CO)每搏输出量(stroke volume，SV)增加;扩张肺循环，降低肺动脉压及肺毛细血管楔压、减轻由肺水肿所致的各种症状，由于中枢5HT－1作用，乌拉地尔与其他血管扩张剂相比，无反射增快心率作用，进而降低心肌耗氧，有助于改善心力衰竭。张琳等［5］对于低血压及血压正常的心力衰竭患者，应用乌拉地尔联合多巴胺等治疗充血性心力衰竭，发现乌拉地尔与多巴胺能够产生很好的协同作用，可以迅速缓解心力衰竭症状，增加尿量，且无明显低血压等不良反应。周石连［6］对于58名常规治疗无效的难治性心力衰竭患者，加用乌拉地尔2 ～6 μg·(min·kg)－148 h 后心功能得到改善。EF、SV、CO、CI提高，血压控制在目标范围，且无明显的波动。

2)乌拉地尔能够很好地改善缺血性心力衰竭的心功能:Yao等［7］试验证明:ST段抬高的急性冠脉综合征(Acute coronary syndrome，ACS)，行经皮冠状动脉介入术(percutaneous coronary intervention，PCI)后，冠状动脉内注射12.5mg乌拉地尔能够迅速降低心脏负荷，降低充血期间主动脉及冠状动脉内压力，改善心内膜供血。同时可以促进心肌合成一氧化氮(nitric oxide，NO)，无增高ET作用，维持ET/CGRP改善心肌灌注，抑制冠脉痉挛，减低PCI后无复流及慢复流现象，改善无复流患者左室收缩功能及收缩同步性。促进ST段回落，降低心肌型肌酸激酶同功酶(MB isoenzyme of creatine kinase，CKMB)，肌钙蛋白 T(troponin T，TNT)峰值，限制心脏梗死面积，改善ACS 30 d后的重大心血管事件。Kolyva等［8］PCI后冠脉内注射10 mg乌拉地尔，适度的增加心室舒张时间间期，降低心脏收缩时间间期，改善冠状动脉及主动脉血流速度，降低心脏微循环抵抗，从而改善心外膜循环。Gregorini等［9］PCI后应用乌拉地尔降低PCI对于冠脉血流储备的损害，改善血流速度，改善心肌代谢。另外，Schad等［10］实验证明乌拉地尔无明显“冠脉盗血现象”，在冠状动脉性心脏病等缺血性心脏病中，能够降低心肌耗氧量，增加心肌供氧。这是乌拉地尔与其他血管扩张剂如硝普钠等的一个显著的优点。朱芳一［11］采用乌拉地尔治疗急性充血性心力衰竭的临床观察中，持续应用乌拉地儿3－10 d，未见明显耐药及反跳现象。

3)乌拉地尔能够抑制及部分逆转心室重构，改善心血管系统的顺应性:Arosio等［12］发现，高血压心肌损害患者，长期口服乌拉地尔60 mg Bid，6周后发现乌拉地尔能够降低左心室前壁及室间隔肥厚程度，降低左室舒张末容积及心室质量/体积指数(mass/volume index)，降低反射性交感神经的激活程度，改善心脏泵功能。Pönicke 等［13］及 Zhang 等［14］通过动物实验证明上述收获是由于乌拉地尔能够抑制儿茶酚胺激活肾上腺素a1受体所诱导的促进心肌蛋白合成，而在一定程度上逆转心室肌细胞肥大，促进心脏功能改善。Fingerle等［15］利用动物实验还证明乌拉地尔能够改善主动脉、颈动脉等血管顺应性，抑制球囊扩张后动脉再狭窄，改善预后。

此外，乌拉地尔还能显著提高心肌内三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，ATP)、二磷酸腺苷(adenosine diphosphate ，ADP)和磷酸腺苷(adenosine monophosphate，AMP)水平，改善心肌能量生成、利用和储存过程，直接作用于心肌肌浆网的钙调节蛋白，使心肌内Ca泵活力和Ca2+释放通道数目增加，稳定心肌钙活动，从而使心脏功能得到改善［16］。

4)在合并脑肾等重大脏器功能不全时，乌拉地尔表现出自身的优势

(1)Audibert等［17］证明:脑损伤及脑死亡患者在作为移植供体时等待过程中，应用乌拉地尔控制血压时，发现乌拉地尔同时能够抑制交感风暴所致的心律失常及急性心力衰竭，协助稳定心功能，在治疗范围内不明显降低脑灌注压也无明显增高颅内压现象。这为我们在治疗急性脑血管病合并心功能不全患者提供了一个较好的治疗选择。

(2)Storck等［18］证明:乌拉地尔具有完全抑制5HT及部分抑制ADP所导致的血小板聚集作用，提示乌拉地尔有利于改善心力衰竭患者的高凝状态，改善脏器灌注及改善微循环。

(3)Haenni等［19］年证明:长期口服乌拉地尔60 mg bid对于机体代谢无明显有害影响，甚至可以轻度降低糖尿病患者的血糖，降低极低密度的脂蛋白(Very low－density lipoprotein，VLDL)、甘油三酯(Triglyceride，TG)，在一定程度上改善糖、脂、胆固醇代谢;因此在合并2型糖尿病及高脂血症等多种疾病的心力衰竭患者中应用乌拉地尔是安全的［20］，且对糖脂代谢无不良影响。

(4)Adnot等［21］证明:乌拉地尔具有轻度的抑制5HT诱导的气管痉挛、促进支气管扩张作用，轻度的促进呼吸，能够迅速扩张肺循环，降低肺动脉楔压，降低肺血管阻力(25%)，增大肺泡通气面积(32%)在不减低动脉氧分压(partial pressure of oxygen in artery，PaO2)情况下，促进肺泡气弥散，降低肺泡气－动脉血氧分压差(Arterial PO2difference，P(A－a)O2)改善肺内动静脉分流，进而改善肺通气血流比，促进机体氧合。因此乌拉地尔不但能够有效缓解急性左心力衰竭的肺水肿症状，同时也能够有效的治疗右心力衰竭;与β受体阻滞剂相比，乌拉地尔无导致气管痉挛作用，因此对阻塞性肺疾病及哮喘等患者合并左心力衰竭时是个较好的选择。

(5)de Leeuw等［22］证明:乌拉地尔静脉应用中，经过肝肾代谢，在健康人群及肾功能不全患者中能够改善肾等重要脏器的灌注，改善肾小球率过滤，促进尿液形成。心力衰竭合并肾功能不全患者应用7 d乌拉地尔，除了能够改善心力衰竭症状外，也能降低患者肌酐及尿素氮水平［23］。同时由于其肾上腺素a1受体拮抗剂效应可以改善前列腺增生及神经元膀胱等下尿道梗阻所导致的尿潴留，促进尿液排除，有利于缓解心力衰竭症状［24］。Krawczyk 等［25］通过透析患者观察到，乌拉地尔在肾衰竭患者中应用仍是安全的。以上文献为我们进一步探究乌拉地尔在急性心力衰竭中的应用奠定了坚实的基础。

2 乌拉地尔在高血压危象中的应用:

乌拉地尔在高血压危象中的应用较为成熟，在高血压危象中乌拉地尔具有:①起效快，降压效果确切且安全可靠:用药5 min后血压即明显下降，20～30 min达高峰并保持稳定②器官保护作用:乌拉地尔可广泛扩张肺循环和体循环的动脉和静脉，增加心输出量增加，但不增加心肌耗氧量，轻度增加重要器官的血流量，具有靶器官保护作用。③乌拉地尔降压时其量效关系非严格呈线性关系，降压效果不随剂量的增大而增加，降压平稳，文献报道较为常用的降压速度为200～400 μg/min·kg。④不良反应小:除低血压所致的恶心、头晕、出汗外，尚未发现其他不良反应［26］。

当前，对在降压方面对于乌拉地尔的研究主要集中在以下几个方面:

(1)乌拉地尔在嗜铬细胞瘤摘除等手术，术前和术中应用，有助于对抗儿茶酚胺所致的血压波动，能够更好的控制术中及术后血压而无明显低血压现象［27］。

(2)孕妇先兆子痫及妊娠期高血压中，乌拉地尔能够扩张脐带动静脉，不明显降低胎儿供血，同时对于胎儿蓄积影响小，在Wacker等［28］多中心实验中发现它能够有助于孕妇妊娠期安全降压。

(3)乌拉地尔具有一定的降低眼压作用，尽管其机制还在研究中，但与硝酸酯类药物相比能够安全的应用于青光眼患者［29］

(4)对于脑灌注无明显降低，也无明显增高颅内压现象，乌拉地尔在脑血管病降压过程中较钙通道阻滞剂(calcium channel blocker，CaCB)、硝酸酯类药物具有优势。

3 其他

乌拉地尔能够影响胸腺细胞CD4/CD8细胞的比例，分化、成熟，其对于人类的影响有待于进一步明确［30］。Li等［31］实验表明，乌拉地尔具有一定的降低肝硬化肝静脉楔压，肝静脉压力梯度等作用，该作用的具体机制还有待于进一步研究。

综上所述，乌拉地尔在心血管疾病中的应用中已有较成熟的经验，但是其在急性心力衰竭中的应用尚缺乏循证医学支持，大多的研究结果为单一的、小样本的研究，缺乏多中心、大样本研究结论支持，当前研究大多处于对急性期血流动力学监测，而缺乏对于急性事件神经内分泌影响的观察，对于患者近期及远期预后尚待进一步明确;目前应用大多为短时间的急性期应用，对于长期应用的耐药、反跳及应用时间、范围等问题及对于血管内皮及凝血等功能的影响还尚有待进一步研究。

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