李润辉
(沈阳医学院附属中心医院神经内科,辽宁 沈阳 110024)
阿尔兹海默病(Alzheimer’s disease,AD)又称原发性老年痴呆症,是一种神经系统退行性疾病。本病最早由德国医生Alois Alzheimer于1906年描述,是痴呆最常见的一种类型。流行病学研究显示,AD的患病率随年龄增高而增高,在65岁以上人群中约为5%,而在85岁以上人群中约为20%。在临床上,AD以渐进性记忆障碍、认知功能障碍、人格改变和语言障碍等为主要表现,是一种严重影响老年人社交、工作与生活,给家庭和社会带来沉重负担的疾病[1]。在普遍面临着人口老龄化问题的今天,对AD的防治引起了世界各国政府和医学界的普遍关注。
1.1 遗传因素 AD的发病具有家族聚集性,凡患者有阳性家族史者,其一级亲属患病的危险性是常人的4.3倍,呈常染色体显性遗传及多基因遗传。目前研究表明至少已发现4种基因的突变或多形性与AD有关,即21号染色体的淀粉样前体蛋白(amyloid precursorprotein,APP)基因、14号染色体的早老素1基因(presenilin l,PS-1)、1号染色体的早老素2基因(PS-2)和19号染色体的载脂蛋白(apolipoprotein E,APOE)基因。APP、PS-1、PS-2基因与早发型家族性AD有关,而APOE基因与迟发型家族性AD有关,与散发性AD也有一定关系,PS-1和APOE4基因缺陷在散发性AD较为常见[2-6]。
1.2 环境因素
1.2.1 炎症作用 近年来,越来越多的证据支持慢性炎症反应是AD的主要致病原因之一。临床研究发现,AD患者的血清和脑脊液中肿瘤坏死因子α(tunior necrosis factor α,TNF-α)和白介素1β(interleukin 1β,IL-1β)的表达升高[7],而长期服用非甾体类抗炎药物(non steroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs)的患者(如类风湿关节炎患者)患AD的概率明显降低[8]。有学者认为,在AD的发病过程中,过度激活的小胶质细胞(microglia,MG)可产生大量的炎性介质,如TNF-α、IL-1β等,这些炎性介质参与“细胞因子循环”,诱导慢性炎症反应的形成,进而加速AD的发展和恶化[9-12]。
1.2.2 钙失衡 钙与神经细胞老化的关系越来越受到人们的重视。有学者认为,AD患者血清中Ca2+的浓度降低,可以使甲状旁腺分泌增加,导致脑内钙的堆积,进而通过破坏线粒体功能等途径降低能量代谢而发生痴呆[13-14]。钙可介导神经元毒性。在含有神经元纤维缠结(neuofibillary tangle,NFT)的脑细胞和来源于AD的成纤维细胞内,均可见到钙的堆积。另外,钙失衡可能是AD的几个致病因素间联系的纽带,因为血液中Ca2+和能量不足会使依赖钙的酶活性降低,造成Aβ和tau蛋白的沉积[15],进而将Aβ学说和tau蛋白学说联系起来。
1.2.3 铝中毒 流行病学研究显示,饮用水中铝含量的高低与痴呆死亡率呈正相关。相关研究发现AD患者脑组织中的铝水平较高,铝可导致脑组织NFT和老年斑(senile plaques,SP)的形成[16]。
1.2.4 雌激素和甲状腺激素 雌激素是维持女性正常生理与心理所必需的内源性活性物质,它在中枢神经系统中不仅作用于脑内与生殖相关的神经,而且还作用于与认知功能相关的神经回路,影响学习和记忆。有研究发现,绝经后女性体内雌激素水平减低与AD的发病密切相关。从事妇女健康研究的专家发布了最新研究成果,已有数据证明雌激素或激素替代疗法可改善脑部功能的退化,在防治或延缓AD上具有潜力[17]。
甲状腺激素(thyroid hormone,TH)是维持正常生长发育不可缺少的激素,特别是对骨骼和脑的发育尤为重要。研究表明,较低水平的TH是认知能力下降的危险因素。Stern等[18]发现,在甲状腺功能正常的老年人中,T4水平较高则有更好的认知能力;在未患痴呆的老年女性中,T4水平越低,发生认知能力下降的危险性越大。Pinz等[19]的研究表明,TT4浓度在老年人中与认知能力呈正相关。宋守君等[20]对120例轻度认知功能损伤患者进行TH测定,与对照组相比发现,在控制了年龄及受教育程度的影响后,TT4与认知功能的相关性最密切。
除以上因素外,AD的发病还可能与受教育程度、吸烟、脑外伤等有关[21]。
2.1 中枢胆碱能损伤 胆碱能神经递质是脑组织中的重要化学物质,发生AD时脑内的胆碱能神经元减少,导致乙酰胆碱合成、储存和释放减少,进而引起以记忆和识别功能障碍为主要症状的一系列临床表现。此学说是目前公认的发病机制,也是AD治疗获得有限疗效的重要基础[15]。
2.2 微管相关蛋白-tau蛋白异常学说 微管是重要的细胞骨架组分,tau蛋白是微管相关蛋白的主要成分,具有合成和稳定神经元细胞骨架的作用[22-23]。在AD患者脑内tau蛋白异常过度磷酸化,与微管蛋白的结合力降低,失去了促进微管形成和维持微管稳定的作用,导致了NFT的形成。与正常老人相比,AD患者脑内NFT数目更多、分布更广,且NFT随着AD的发展而增多,与临床痴呆的程度呈正相关[24]。
2.3 Aβ级联学说 1984年,首次从AD患者脑膜血管壁中纯化并测得了Aβ氨基酸顺序,其基本结构中都含40或42个氨基酸多肽,统称为β淀粉样蛋白[25]。Aβ级联学说认为,AD患者可能是由于APP和PS基因的突变产生过多的Aβ或高集聚能力的Aβ1-42在脑组织内沉积,对周围的突触和神经元具有毒性作用,最终引起神经元细胞死亡。因为Aβ异常分泌和产生过多会导致AD的其他病理变化,所以它是AD发病的核心环节[26-27]。
2.4 基因突变或多型性学说 APOE具有三个等位基因,能产生三个等位体ε2、ε3、ε4。ε4与散发性和迟发家族AD的发生有密切关系。脑内存在大量APOE的mRNA,当神经元受损时,APOE的合成量增加,随着等位体ε4量的增加,患者有发病提早和生存期缩短的趋势。现在研究者们已经开始探索把等位体ε4用于基因诊断的可能性[25,28]。
约50%~80%家族性AD与PS-1、PS-2基因突变有关,因此PS基因的研究已成为AD研究的又一新热点[29-30]。越来越多的证据表明,PS参与Norch、Wnt等信息传导途径的调节,促进Aβ的沉积、损伤线粒体引起氧化应激和钙稳态失调,使神经细胞更易凋亡,从而在AD发病中起重要作用[31]。
2.5 免疫功能突变 相关研究显示:在AD的神经病变中发现与免疫相关的调节细胞、补体成分、炎性细胞因子和急性反应物,并且在AD患者的脑内存在抗胆碱能神经元等多种抗体。故推测自身抗胆碱能神经元抗体可能是引起胆碱能神经元损伤的一个原因,与AD的病理学特征形成存在一定关系,而淀粉样变性作为“非自身”抗原,可激活补体系统并加速合成补体及各种抑制因子,造成广泛的神经元损伤和丧失[32]。
2.6 兴奋性氨基酸毒性学说 兴奋性氨基酸,尤其是谷氨酸的兴奋性神经毒性作用越来越受到关注。谷氨酸及谷氨酸受体参与了神经元的兴奋性突出传递,调节多种形式的学习和记忆过程等,如大量释放可以造成组织损伤。现有研究提示AD患者脑内谷氨酸功能亢进,造成神经元损伤,从而产生认知功能缺陷[16]。
3.1 药物治疗
3.1.1 与神经递质有关的药物 研究显示:中枢神经系统乙酰胆碱递质的减少与记忆损害有关,因而增加中枢神经系统胆碱能神经递质的含量对AD症状有一定改善作用。
作用于突触前的胆碱能药物包括乙酰胆碱、卵磷脂等,卵磷脂为乙酰胆碱前体药物,可增加乙酰胆碱的合成与释放;作用于突触后的药物如毛果云香碱等,可直接刺激突出后受体,其药理作用不受突触后的结合部位数量影响;胆碱酯酶抑制剂能抑制胆碱酯酶的活性,减少其水解作用,增加脑内神经突触间乙酰胆碱的含量。由于一些药物的副反应较重,目前被美国食品药品管理局批准使用的治疗AD的胆碱酯酶抑制剂仅有他克林、多奈哌齐等[33]。
选择性M1受体激动剂能改善AD患者的认知功能,同时调节APP代谢和Tau蛋白磷酸化。它还具有不同于胆碱酯酶抑制剂的优点,如恶心、呕吐、腹泻等胃肠道的副反应较轻。目前此类药物的研究方向是发展高选择性和低毒性、对AD晚期患者的症状有改善作用的M1受体激动剂,已开发的M1受体选择性激动剂和部分选择性激动剂主要有占诺美林、CDD-0102、AF102B等,某些药物还处于Ⅱ期、Ⅲ期临床阶段[34],在不久的将来M1受体激动剂很可能替代胆碱酶抑制剂成为临床上主要的AD治疗药物。
非胆碱能药物可以改善脑内非胆碱能类神经递质的异常,改善AD患者症状。常用的有:(1)单胺氧化酶抑制剂:丙炔苯丙胺。研究发现它能改善认知和其他分认知功能包括行为异常;(2)腺苷受体拮抗剂:丙戊茶碱是一种黄嘌呤衍生物,能抑制神经元对腺苷的重摄取和抑制磷酸二酯酶的作用。研究发现丙戊茶碱不仅可减轻痴呆症状,还能延缓病程;(3)N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂:美金刚为一种中度亲和性、非竞争性的N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂,具有阻断谷氨酸盐的作用,临床观察发现其能改善中晚期AD患者的认知功能及延迟日常生活能力的退化。美国FDA已批准其用于治疗晚期重症AD患者。
3.1.2 促进脑代谢、改善脑缺血、神经营养因子
研究发现,AD患者存在糖、蛋白质、核酸、脂质等的代谢障碍,其脑血流量及耗氧量明显低于正常同龄人。因此,脑细胞代谢促进剂,尤其同时具有脑血循环改善作用的一类药物为AD的防治提供了一种新的选择。常用的有:(1)脑血循环促进剂:如海得琴(二氢麦角碱),是几种氧化麦角碱的合成剂,可以提高葡萄糖利用能力,起到增加信息传导,改善智能的作用,如尼麦角林。(2)氨基丁酸的吡咯烷酮衍生物:包括脑复康(吡拉西坦)、奥拉西坦、奈非西坦、阿尼西坦等,此类药物能促进神经元ATP的合成,对中枢神经系统具有神经保护作用,能改善认知和提高记忆,但临床试验时总是仅有一小部分患者对此类药物有较好反应,或许与大多数AD患者存在的血中过高浓度的皮质类固醇抑制此类抑制药物的作用有关[35]。此外,神经生长因子和脑源性神经营养因子对胆碱能神经元的存活和功能调节起着极其重要的作用。已有应用神经生长因子治疗AD的报道,但该药不能通过血脑屏障,限制了临床的使用,目前适合临床应用的该类药物正在试验研究中[36]。
3.1.3 钙离子拮抗剂 在含有NFT的脑细胞和来源于AD患者的成纤维细胞中均见到钙的堆积,钙超载可能通过引起神经可塑性及认知功能降低导致痴呆。钙离子拮抗剂易于通过血脑屏障,可选择性扩张脑血管,阻断钙超载导致的线粒体膜破坏、细胞功能丧失及凋亡,从而阻止细胞死亡和延缓AD病情进展,并改善记忆和认知功能。常用药物有:尼莫地平、氟桂利嗪等。其中尼莫地平对中枢神经系统具有直接作用,易通过血脑屏障,有抗抑郁、改善意识和记忆功能的作用,并可促进受伤神经的再生和感觉运动功能的恢复,对情感和社会行为等方面也有明显改善[37]。
3.1.4 干扰Aβ形成和沉积的药物 在AD患者的脑组织中有大量Aβ的沉积,它对细胞膜、突触及轴索产生损害作用,在AD的发病机制中起着重要的作用。因此,减少Aβ的产生或者促进其降解是AD治疗的关键。阻止Aβ生成的主要途径有:(1)采用抗体封闭或反义技术—反义DNA、反义RNA、反义寡核苷酸来抑制与其互补的特异基因或其mRNA可以减少Aβ的前体蛋白的生成。(2)选择性地升高α-分泌酶或抑制β,γ-分泌酶的活性阻止Aβ的生成,此类药物目前正在研发中[38-40]。(3)自由基和过氧化损伤参与了Aβ的核化和聚集过程,糖基化可使蛋白发生交联,增加对蛋白酶的抵抗性,降低其可溶性。因此,抗氧化、清除自由基、抗糖化可以减少Aβ的聚集、沉积[41]。(4)研究证明,补体激活的小胶质细胞也是老年斑的恒定成分,提示老年斑过程有炎症参与。故抗炎药物的应用也是治疗AD的一种策略。糖皮质激素和非甾体抗炎制剂(如强的松、阿司匹林等)的应用也是AD防治的可以考虑选择的药物[16]。
3.1.5 雌激素 近年的研究提供了许多雌激素替代有利于治疗AD的证据,AD的发病有明显的性别差异,雌激素水平与认知功能变化有关。雌激素防治AD可能与促进神经突触生长和重塑、对中枢神经递质的调节、减少Aβ的沉积、抗氧化、抗自由基、增加脑血流量、促进神经元修复等有关[17,41]。雌激素对AD的作用是多角度、多环节的,要对其利弊进行全面评价,还有待于进一步的临床研究。
3.2 中医中药 辩证分型论治是中医的特色与精华,中医主张从髓海不足、肝肾阴虚、脾肾不足、心肝火盛、痰浊阻窍、淤血内阻等方面辩证施治。中草药单方制剂主要有AD散,复方制剂如黄连解毒汤、当归芍药散、钩藤散、抑肝散、加味温胆汤等从多途径、多环节、多系统作用,且副作用小[42-47]。中医药治疗效果较为显著,中药抗AD研究已成为AD研究领域的一大热点。
3.3 神经干细胞移植治疗 神经干细胞(neural stem cell,NSC)具有不对称性分裂特性,在一定的诱导条件下,可分化成为临床所需要的神经细胞,修复各种原因引起的神经元缺损和受损伤的神经胶质。利用NSC的多向分化能力可对退变性损伤部位进行替代治疗。NSC独特的生物学特性给人们带来攻克中枢神经系统退行性疾病的希望,在动物试验中将NSC移植替代治疗显示出乐观的前景,且一些动物试验将NSC移植治疗从单纯NSC细胞移植向功能细胞移植迈进了一步。目前NSC治疗AD尚处于实验阶段,其应用于临床还有许多问题有待于解决,最关键的是怎样在损伤部位定向诱导分化为胆碱能神经元。相信随着研究的进行,NSC移植治疗AD一定会逐渐显示出应用前景。
3.4 基因治疗 由于AD患者胆碱能神经元损害而致体内乙酰胆碱减少,输入外源性神经生长因子,使其与胆碱乙酰基转移酶在特定神经元区发挥作用。可有效地防止中枢胆碱能神经系统损害,促进乙酰胆碱合成和神经元生长与再生[48]。
3.5 其他干预治疗 AD患者在性格上有些变态,加之病程较长,缺乏信心,患者往往对治疗不合作。因此,除用药物治疗外,我们还要给患者做些暗示治疗,研究表明心理、社会干预及环境行为治疗可以延缓AD的发展及改善AD患者的日常生活能力。普及AD的相关知识,指导和帮助AD患者及家属注意日常的饮食调理,进行相应的康复治疗,积极寻求最佳的护理模式,让患者尽可能保持一定的社会生活活动,能够减少或延缓AD的进展,这是一项非常有意义也十分重要的工作。
在临床上,AD目前很难治愈,国内外的相关研究正处于探索积累阶段。对AD早期确诊和早期防治是艰难而富有挑战性的课题,我们在继续现有的研究策略的同时,还应开辟新的研究思路。在对AD病因和发病机制深入认识和理解的前提下,我们还应抓住AD患者NFT和SP形成的中心环节,不断调整和设计AD早期诊断和治疗的策略,这将极大地推进AD的研究进展。与此同时充分发挥中医药的优势,推进中药治疗AD的研究和应用,对AD的防治意义更加重大。
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