系统性红斑狼疮并发隐球菌性脑膜炎2例

邹 荥

（江苏省徐州市中医院风湿免疫科，江苏 徐州 221000）

系统性红斑狼疮并发隐球菌性脑膜炎2例

邹 荥

（江苏省徐州市中医院风湿免疫科，江苏 徐州 221000）

中枢神经系统（CNS）隐球菌感染是系统性红斑狼疮（SLE）的少见并发症，因其临床表现缺乏特异性，易与狼疮脑病、颅内其它感染相混淆，故而易延误诊断和治疗。现将SLE合并新型隐球菌脑膜炎（CM）2例报道分析如下。

例1：洪某，女，48岁。系统性红斑狼疮（SEL）3年。2009年初因劳累出现颜面及双下肢水肿，查血压185/90mmHg，尿常规提示大量蛋白尿，口服卡托普利25mg、bid，尼群地平10mg、bid，无明显改善，同年2月份住院治疗，查血白细胞低、贫血， ANA（+）HS1∶160，SSA-AB（+），抗ds-DNA抗体（+）1∶160。诊断SLE，并行肾穿刺活检术，肾脏病理提示狼疮性肾炎Ⅳ-G（A）型。予以足量激素（强的松60mg、qd）及环磷酰胺（0.2g、qod）治疗后症状明显改善，出院后未再复诊，在当地长期服用中药治疗，并同时服用强的松6粒qd达3年余，未复查。2012年4月底双下肢水肿加重，伴头痛，当地予以利尿治疗（速尿20mg、im、1日4次），水肿减轻，但乏力纳差加重，于5月10日恶寒发热，最高达38.0℃，当地予以退热治疗，后无尿，全身无力，活动不利，于5月11日至我院求治。入院后反复发热伴有轻度头痛，拒绝腰穿，查ALB10.9g/ L，尿蛋白3+，补体C3、C4降低，胸部CT提示左肺上叶淡片状稍高密度影、陈旧性肺结核。入院前有受凉病史，予以头孢呋辛钠抗感染治疗，并检查PPD、T-SPOT等排除结核发作，又加予左克抗感染治疗达20余日，仍反复低热，考虑狼疮活动所致可能性大，停抗生素，加氢化泼尼松60mg、雷公藤多甙20mg、tid。用药2天后体温再次升高，头痛加重，经劝同意行腰椎穿刺术，连续两次腰穿脑脊液（CSF）检查涂片均见新型隐球菌，遂诊断SLE并发隐球菌脑膜炎。停用雷公藤多甙，氢化泼尼松减量为10mg/d，分别以氟康唑和二性霉素B治疗，后者剂量从1mg递增，直至25mg、qd，同时以甘露醇脱水，加强支持治疗，发热及头痛症状很快消失。此后4次复查脑脊液恢复正常，未查见隐球菌，监测肝肾功能正常。应用氟康唑和二性霉素B8周，于2012年8月13日出院，出院后改服氟康唑200mg、qd，并口服强的松10mg、qd，每半月静滴1次环磷酰胺，数次复查肝肾功能、补体均正常，血浆白蛋白渐恢复正常。按疗程于12月17日停用氟康唑，目前情况良好。

例2：孙某，女，30岁。因“发热5年，浮肿1年，头痛呕恶半月”收入院。2005年出现发热、多关节疼痛，以低热为主，曾查RF阴性、“乙肝大三阳”，后服中成药等2年多，发热及关节痛有所好转。2009年7月出现双下肢浮肿，至汕头大学医学院第一附属医院就诊，查尿常规蛋白3+，其余检查结果不详，诊断为“系统性红斑狼疮”。予强的松35mg、qd，雷公藤多甙20mg、tid口服，环磷酰胺每月1次静滴半年，起始量激素服用2个月后逐渐减量，仍有间断低热，今年2月强的松减量至20mg、qd时出现左侧胁肋部带状疱疹，并高热40℃，于汕头大学医学院第一附属医院就诊，静滴液体1周（具体药物不详），并肌注退热药。2010年3月回当地就诊，仍发热38℃～39℃，又静滴液体1周，肌注退热药，强的松加量至25mg、qd口服，仍有发热，又加量至30mg、qd口服，仍无好转，发热频繁（38℃～39℃），伴头痛恶心呕吐。用吲哚美辛栓剂退热，每次1粒，共10粒，热退时仍有头痛干呕，于2010年7月26日入住我院。咳嗽少痰、乏力、双下肢浮肿，BP110/80mmHg，P70次/min，T36.4℃，满月脸，腋窝、腹部、双大腿内侧多处皮肤紫纹，心率70次/min，双下肺听诊呼吸音低，可闻及湿啰音，腹软，Murphy’s（+），双肾区无叩痛，双下肢中度浮肿，颈软，克氏征阴性，病理征阴性，腱反射（++），颅神经阴性，病理反射未引出。入院后查ALB23.8g/L，ANA HS1∶160，余阴性。行腰椎穿刺术，CSF检查涂片见新型隐球菌，头颅MRI可见脑实质损害。考虑SLE并发隐球菌脑膜炎诊断，予以两性霉素B脂质体6mg逐渐加量至50mg，头痛、发热症状很快消失，后因经济原因自动出院。随访其出院后至安徽医科大学附属医院求治，仍诊断为SLE并发隐球菌脑膜炎，后因拒绝继续应用两性霉素B脂质体治疗，半月后死亡。

讨论：SLE是由致病性自身抗体、免疫复合物以及异常B细胞或T细胞活化所致的一种自身免疫性疾病。因其存在内在的免疫缺陷，尤其是细胞免疫和补体缺陷，易并发CM。Tsokos［1］曾报道SLE患者CD8+抑制性T细胞和NK细胞数量明显减少，而这些细胞在针对隐球菌感染最初的免疫反应中起着重要作用。作为治疗SLE的主要药物，激素和免疫抑制剂的长期应用在免疫紊乱的前提下使免疫功能进一步下降，更增加了隐球菌感染的几率。根据各项研究及文献可知低蛋白血症和大剂量激素是狼疮合并颅内感染的主要危险因素［2］，目前国内外报道狼疮合并颅内感染病例中以隐球菌性脑膜炎最多［3］。两例患者均有长期服用肾上腺皮质激素及免疫抑制剂的病史，且都存在低蛋白血症，与报道相符。

临床发现中枢神经系统隐球菌感染与狼疮脑病、颅内其它感染（尤其是结核性脑膜炎）较难区分，而作为最基本和最重要的脑脊液（CSF）生化、常规检查亦缺乏特异性（均可出现颅内压增高、白细胞数、蛋白含量增高、糖和氯化物不变或轻度减低）。目前专家共识CSF墨汁染色涂片或真菌培养发现隐球菌是诊断的金标准。两例患者均经CSF墨汁染色涂片发现新型隐球菌确诊。其中第1例患者更曾被误诊为“肺部感染、狼疮脑病”，但当发现予以积极的抗细菌感染、足量激素及免疫抑制剂治疗疗效均不佳时，注意到了合并CNS感染的可能，后经腰穿CSF墨汁染色发现隐球菌才明确隐球菌脑膜炎诊断。据此提示临床医生遇到SLE患者出现不明原因的头痛、畏寒、发热，即使症状较轻，也一定要仔细询问激素、免疫抑制剂使用情况，及时行腰穿CNS检查，寻找病原学依据，做到早期诊断和治疗，提高抢救成功率。

SLE患者一旦明确合并隐球菌性脑膜炎，应立即予以抗真菌治疗。目前关于SLE患者合并隐球菌脑膜炎的治疗信息有限，具体治疗方案可参考美国感染病学会（IDSA）隐球菌病临床治疗指南和我国隐球菌感染诊治专家共识中有关免疫抑制人群CNS隐球菌感染的治疗策略［7，8］，即采用初期治疗、维持治疗和抗复发治疗。初期治疗一般持续8～12周，应用两性霉素B与5-氟胞嘧啶（5-FC）或三唑类抗真菌剂合用，以尽快使脑脊液转阴。脑脊液转阴后尚需口服三唑类抗真菌剂维持治疗3～4月，有复发倾向者再加用口服三唑类抗真菌剂3～5个月或更长。同时尚需考虑SLE患者常伴有的肝、肾功能损害，在选择抗真菌药物时，应引起重视。此外，SLE患者通常长期应用泼尼松治疗，尽管减少泼尼松用量（或相当剂量）到10mg/d可提高抗真菌疗效，但应注意病程中可能出现的疾病活动。救治第1例患者时严格按照上述治疗指南分别行初期治疗、后续的维持和抗复发治疗，故疗效显著，现已停用抗真菌剂，狼疮活动亦已控制，远期疗效尚待观察。

［1］Tsokos GC.Systemic lupus eryt hematosus［J］.Ann Intern Med，1991，115：548.

［2］Yang CD Wang XD Ye S et al.Clinical features prognostic and risk faction of central nervous system infections in patients with systemic lupus erythematosus［J］.Clin Rheumatol，2007，26（6）：895.

［3］Vargas PJ King G Navarra SV.Central nervous system infections in Filipino patients with systemic lupus erythematosus［J］.Int J Rheum Dis，2009，12（3）：234.

［4］Perfect JR，Dis mukesWE，Dromer F，et al.Clinical p ractice guidelines for themanagement of cryp tococcal disease：2010 up2 date by the InfectiousDiseases Society ofAmerica［J］.Clin In2 fect Dis，2010，50（3）：291-322.

［5］中国真菌学杂志编辑委员会.隐球菌感染诊治专家共识［J］.中国真菌学杂志，2010，5（2）：65-68.

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