晚期子宫内膜癌的治疗进展

张燕燕综述 李 群审校

子宫内膜癌(endometrial cancer，EC)是常见的妇科恶性肿瘤之一，约占全部恶性肿瘤的7%，占女性生殖道恶性肿瘤的20% ～30%［1］，近年发病率有明显上升趋势。大部分子宫内膜癌以阴道流血为主要症状，便于早期发现。早期子宫内膜癌采取手术为主的综合治疗，根据手术病理分期术后给予化疗、放疗或激素单一或联合治疗。早中期子宫内膜癌(Ⅰ或Ⅱ期)5年生存率通常达到80%以上。晚期子宫内膜癌(Ⅲ或Ⅳ期)5年生存率60%～70%，占内膜癌死亡率的一半以上，故晚期内膜癌治疗对提高患者生存率尤其重要。

1 手术治疗

目前Ⅲ期、Ⅳ期子宫内膜癌首选以手术为主的综合治疗，以明确手术病理分期、最大程度切除肿瘤组织。手术方式包括单纯(次广泛)全子宫切除、双附件切除+腹膜后淋巴结清扫术(包括腹主动脉旁淋巴结切除)，术中取腹水或从腹腔冲洗液查找癌细胞，根据肿瘤的浸润、转移行大网膜、阑尾切除及受侵的肠段切除或肠造瘘术，即最大限度切除肿瘤病灶，使残存瘤直径≤1 cm。术后标本除病理检查外，还应测定雌孕激素受体表达情况。对于病灶较大无法切除的晚期病灶，可以先行术前化疗或放疗缩小病灶，待病灶缩小后再手术，以提高手术切除率，术后再辅以放疗和(或)化疗及激素等综合治疗。

Sarah等［2］随访分析了115例Ⅲ期、Ⅳ期子宫内膜癌患者，分为手术组、化疗组及激素治疗组，随访14个月，研究发现手术治疗是晚期内膜癌的首选策略，术后需行进一步治疗。Cohen等［3］主张对晚期子宫内膜癌患者行筋膜外子宫切除及选择行盆腔和腹主动脉旁淋巴结切除术，并切除子宫外肿块，而不是常规行根治性子宫切除。Scarabell等［4］通过对20例最大限度减瘤术治疗的晚期子宫内膜癌病例进行回顾性研究，认为晚期子宫内膜癌患者中，盆腔瘤灶较大或腹腔广泛转移的，单纯放疗、化疗很难获得理想效果，对于此类病例进行积极彻底地减瘤。切除大块肿瘤，可以减轻肿瘤负荷，改善患者的身体状况，术后再补充化疗或放疗，能明显延长患者生存期，提高生活质量。

薛惠英等［5］对36例晚期子宫内膜癌患者均给予以手术治疗为主的综合治疗，手术方式为全子宫+双附件+大网膜阑尾切除及盆腹腔内转移病灶切除。结果:本组肉眼无残余病灶者10例，残余病灶＜2 cm者20例，残余病灶＞2 cm者6例，手术满意率为83.3%。随访后发现，5年生存率仅为31.3%，3年生存率为54.2%，1年生存率为91.7%。生存率与患者病变侵及范围、有无腹水、手术后残留病灶大小以及术后化疗周期长短等密切相关。

国内外学者研究结果提示对于无明显的手术禁忌或内科合并症、能耐受手术的Ⅲ期、Ⅳ期子宫内膜癌患者，主张行肿瘤细胞减灭术。此术式在晚期子宫内膜癌治疗中有重要价值，可以明显改善患者预后，推迟肿瘤复发，延长生存时间。

2 术后辅助治疗

2.1 化疗

晚期子宫内膜癌治疗相对棘手，放疗可以控制局部盆腔病变，但不能控制远处转移，不能延长晚期EC患者生存时间;对受体阴性的EC患者，激素治疗效果不理想。术后辅助化疗有重要意义，可明显改善患者预后，降低局部复发率，减少远处播散，提高了患者远期存活率，降低了死亡率。

GOG一项研究显示子宫内膜癌单药化疗的有效率可达30%，常用的药物有阿霉素、顺铂、泰素、环磷酰胺。近年来联合化疗代替单药化疗治疗晚期EC，在患者可耐受的情况下可以提高化疗有效率、延长生存时间，但联合化疗的骨髓抑制、恶心呕吐等化疗副反应较单药组重。目前多主张多药联合应用，联合方案常采用TAP、CAP、AP，一般至少给予6个疗程，可以获得50% ～60%的有效率［6］。据文献报道［7］，阿霉素、顺铂、卡铂和异环磷酰胺等治疗晚期EC的单药有效率均不高，因此目前化疗多采用联合用药。Randall等认为，联合化疗对晚期EC患者更有效。因此，目前多主张将CAP或AP方案作为EC初始化疗的一线方案。子宫浆液性乳头状囊腺癌，因恶性度高，易于早期盆腔播散，预后差，故晚期EC患者术后应尽早给予化疗，用CP、CAP 或 CAF 方案为宜［8］。

对于Ⅲa期腹腔细胞学阳性的子宫内膜癌患者，除了术后全身静脉化疗外，还可以采用腹腔灌注化疗，腹腔内药物浓度高，局部抗癌作用高于静脉全身化疗，对于晚期腹腔细胞学阳性的EC效果明显，但术后腹腔化疗是否能代替辅助放疗还有待进一步研究［9］。

2.2 放疗

放疗是子宫内膜癌主要的辅助治疗手段，由于某些原因无法手术的患者可以采用放化疗的方法来治疗。晚期子宫内膜癌术前放疗日益减少，而应用最广泛的是术后的辅助放疗，尤其对于晚期有阴道转移、腹腔细胞学阳性、盆腔和(或)腹主动脉旁淋巴结转移等的患者，采用辅助放疗可明显降低局部复发，但不能预防术后的远处复发，故不能改善晚期子宫内膜癌患者OS。孙建衡等［10］认为，晚期EC患者主张以放疗为主，若放疗后病变有所改善可考虑行手术治疗。王鹤等［11］研究表明，盆腔淋巴结转移或中高危患者未作盆腔淋巴结切除及盆腔有残留肿瘤者，术后作盆腔外照射40～50 Gy，4～5周。Ⅲ期及以上应予盆腔外照射。淋巴结阳性者应行全盆腔照射，腹主动脉旁淋巴结阳性者应行腹主动脉旁放疗。

2.3 放化疗结合

目前有学者研究表明，子宫内膜癌术后同步放化疗(化疗-放疗-化疗)对改善晚期子宫内膜癌总生存率(overall survival，OS)起到一定作用，但此治疗模式不良反应大，主要有骨髓抑制、胃肠道反应、放射性膀胱炎和直肠炎等。Bruzzone等［12］研究了45例晚期内膜癌，术后给予2疗程化疗(CAP方案)，然后放疗，然后再2疗程CAP，或者术后3疗程CAP，然后放疗，中位随访63个月，40%复发，9年总生存率53%。Lupe等［13］研究表明，卡铂/紫杉醇(carboplatin and paclitaxel，TcP)化疗时中间插入受累野放疗治疗晚期子宫内膜癌，局部复发率低，有利于改善晚期子宫内膜癌的OS。Secord等［14］研究晚期子宫内膜癌术后化疗和放疗的结局与毒副作用，将同步放化疗与其他治疗模式(放疗后化疗，化疗后放疗)进行比较，发现同步放化疗有利于改善晚期子宫内膜癌的总生存率。

2.4 介入治疗

介入治疗即子宫动脉栓塞化疗，经股动脉穿刺法将化疗药物直接注入到子宫动脉，然后用栓塞剂栓塞子宫动脉血流。通过化疗药物直接作用于瘤体，使化疗药物最大程度作用肿瘤病灶，栓塞剂亦能阻断肿瘤血供，使得肿瘤组织坏死。

近年来，子宫内膜癌强调以手术为主放化疗为辅的综合治疗。对于具有复发高危因素的晚期EC或者身体不能耐受手术的患者来说，介入治疗可为患者提供手术时机，减少手术后的复发转移，提高了EC治疗的有效率。目前介入治疗已经成为晚期EC的比较理想的治疗方法。

杨德久［15］对32例中晚期子宫内膜癌的患者随机分为2组:A组17例，行介入治疗;B组15例，行静脉全身化疗。全部病例均行2个疗程的介入治疗或全身化疗。每个疗程间隔1个月。化疗结束后根据病灶情况选择手术或其它治疗，对2组近期疗效和手术几率进行比较。本研究显示介入治疗与常规静脉全身化疗有效率分别为70.6%和26.7%，手术切除率分别为64.7%和26.7%，两者比较差异有统计学意义(P＜0.05)，说明介入化疗可以提供可能的手术时机，提高治疗效果，研究表明介入栓塞化疗比静脉化疗具有更高的有效率。

2.5 孕激素

孕激素类药物对子宫内膜癌有肯定的疗效，对于雌激素孕激素受体阳性的治疗反应好，而受体阴性的反应差［16］。孕激素可能有使内膜癌细胞向正常组织转化的作用。对于用药，一般剂量要大，并且用药时间要长。EC激素治疗的不良反应小，依从性较高。目前应用比较多的有孕激素类、促性腺激素释放激素激动剂(GnRHa)。

孕激素姑息性治疗晚期EC比较广泛。新型孕激素类药物治疗晚期EC显示出较好的疗效［17］。目前的研究表明，70% ～80%的病例可以获得主观症状改善，30%～35%的患者有明显疗效，20%持续缓解以至痊愈。孕激素姑息性治疗常用作术后或放疗中的补充治疗，以大剂量、长疗程为好，至于剂量和时间尚无明确规定。

SERM(他莫昔芬)是1种抗雌激素药物，并有微弱的雌激素作用，可以通过竞争雌激素受体，起到抗雌激素的作用，对EC有一定的治疗效果［18］。所以，GnRHa可通过抗雌激素和孕激素作用治疗 EC［19］。

总之，激素治疗能在一定程度上延长患者生存时间，但用药方法和治疗效果仍待进一步临床实验研究。

2.6 分子靶向药物治疗

目前分子靶向药物治疗恶性肿瘤越来越多地应用于临床，并在肺癌、乳腺癌和淋巴瘤等治疗上取得肯定的效果，且对晚期EC也有一定的效果。晚期子宫内膜癌的分子靶向药物主要包括表皮生长因子受体拮抗剂、雷帕霉素靶蛋白抑制剂即mTOR通路抑制剂(雷帕霉素)、环氧酶抑制剂(依托度酸)。①表皮生长因子受体(EGFR):该受体是小分子化合物，通过与表皮生长因子结合引起细胞增殖。据研究表明，在子宫内膜癌组织中EGFR表达丰富，在晚期、分化差或复发转移的EC中表达量尤高［20］，并且EGFR与子宫内膜癌细胞分化、肌层浸润和预后都有相关性［21］。作用机制是通过阻断受体EGFR与其配体结合而破坏肿瘤细胞的信号传递，达到治疗肿瘤的目的。目前的此类药物主要有吉非替尼、埃洛替尼、索拉非尼、伊马替尼等。②天然抗生素雷帕霉素是mTOR抑制剂，可以阻止细胞分裂，诱导肿瘤细胞凋亡，具有明显的抗肿瘤活性［22］。目前针对mTOR的抑制剂雷帕霉素的衍生物包括有 RAD001、CCL-799及AP-23573，证实了上述mTOR抑制剂是治疗晚期子宫内膜癌的分子靶向药物。③环氧酶抑制剂。据研究结果显示，环氧酶-2是肿瘤组织形成和发展过程中重要的分子，可以促进肿瘤细胞增殖、减少肿瘤细胞凋亡并诱导肿瘤血管生成。近来研究发现，子宫内膜癌中环氧酶-2表达增加［23］。研究表明，环氧酶抑制剂可以抑制肿瘤生长、减少肿瘤血管生成［24］。研究显示依托度酸是环氧酶抑制剂，故依托度酸可能成为EC治疗的分子靶向药物之一。

目前分子靶向药物临床应用尚处于起步探索阶段，缺乏大量临床资料，其疗效、副作用、预后等问题仍有待进一步研究。

综上所述，手术治疗是晚期子宫内膜癌的首选治疗，化疗和放疗是辅助治疗中最常用的治疗方式;激素治疗目前尚需大量临床实验研究证实其有效性及用药剂量、预后等;分子靶向药物研究有待进一步实验研究来证实其安全性及有效性。

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