含全身照射方案的造血干细胞移植对难治性白血病的疗效

陈点点 郭 智 冯超英 路 娜 王雅棣

复发难治性白血病预后差，异基因造血干细胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT)是其挽救性治疗最重要的方法，其中预处理方案是其重要影响因素之一［1］，国内外相关经验预处理中加入全身照射(total body iradiation，TBI)可明显提高疗效［2］。我院于2009年1月开始，采用TBI预处理的造血干细胞移植治疗20例难治性或复发性急性白血病患者，获得较为理想的临床疗效，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

20例患者为2009年1月至2012年1月北京军区总医院血液科收治的难治性白血病患者，其中男性12例，女性8例，年龄23～48岁，中位年龄29.8岁，FIB分型:急性髓系白血病(AML)13例，急性淋巴细胞白血病(ALL)7例，均为复发难治性患者，首次复发10例，2次或以上复发6例，原发难治性4例，移植时14例取得缓解，6例未取得缓解。TBI前均与患者及家属签署知情同意书，所有患者无严重肝、肾功能异常，无TBI禁忌证。供受者HLA全相合15例，HLA不合造血干细胞移植5例。

1.2 预处理方案及干细胞动员采集

全组患者均采用含TBI预处理方案，具体为氟达拉滨替代环磷酰胺的改良CY+TBI方案(氟达拉滨40 mg/m2×5 d，-7、-6、-5、-4、-3天;阿糖胞苷3 g/m2，2/d，-5、-6、-7天;联合直线加速器全身照射，照射总量为10 Gy，分2次进行，-2、-1天，剂量率在5 cGy/min)。供者接受粒细胞集落刺激因子(G-CSF)剂量为每天5～10 μg/kg，连续皮下注射4～5 d。移植方法为骨髓加外周血干细胞联合移植，第4天在硬膜外麻醉下于髂后上棘采集骨髓，第5天采集外周血干细胞，采集总单个核细胞数在5×108个/kg以上。

1.3 照射技术

全部患者采用10 Gy/2次大剂量放疗，剂量率5 cGy/min，应用 ELEKTA Precise直线加速器，采用6MV-X大面积照射，机架旋转90度，准直器旋转45度，射线呈水平入射，患者取左侧卧位，膝盖呈半弯曲状，前后野和后前野对穿照射，放射源距人体侧面体中线为3.5 m，照射前模拟定位机下摄片、画靶，用低溶点铅制成8 cm厚的肺形铅挡块保护肺组织。照射时应用PTW多通道半导体剂量仪进行实时剂量监测，肺部照射总剂量8 Gy，全身照射总剂量10 Gy，照射完成后立即进入层流病房行造血干细胞移植。

1.4 GVHD预防及植入证据

采用经典环孢菌素A(CsA)加短程甲氨蝶呤(MTX)方案预防移植物抗宿主病(GVHD)，出现GVHD则可根据病情再加用甲泼尼龙、他克莫司或抗人胸腺细胞球蛋白(ATG)，必要时联合抗CD25单抗、英夫利西单抗等。移植后植活状态应用PCR技术监测DNA指纹图，供受者性别不同时应用荧光原位杂交技术监测性染色体，定期检测患者骨髓形态学和遗传学残留等情况。

1.5 并发症预防

移植不良反应主要为出血性膀胱炎，预防可采用大剂量输液、碱化尿液，静滴碳酸氢钠;应用更昔洛韦预防巨细胞病毒感染及间质性肺炎;静滴肝素钠预防肝静脉闭塞病;口服肠道消毒剂以预防;每周输注免疫球蛋白5 g和成分输血给予支持治疗，血制品均经照射后输给患者;发热则给予敏感抗生素治疗。

1.6 随访

所有患者在allo-HSCT后即开始随访，随访截止日期为2012年10月7日，随访时间为6～36个月，统计患者从接受移植到死亡的并发症发生率和总生存率。

2 结果

2.1 造血功能重建

移植后患者均获造血重建，中性粒细胞≥0.5×109/L时间为移植后15～26 d，平均时间为18.5 d，血小板≥20×109/L时间为移植后16～31 d，平均时间为21.4 d，所有患者移植后+30天植入分析证实为完全供者造血。

2.2 预处理相关毒性

患者全身照射后有轻度恶心、呕吐、腮腺肿胀等症状，经对症治疗后好转，无1例发生间质性肺炎，均能较好耐受预处理方案，20例中5例未出现任何毒性，15例患者出现不同程度预处理相关的毒性反应，主要表现为发热、腹泻、皮疹、消化道反应等，经对症处理后消失，无肝静脉闭塞病等严重并发症发生。预处理期间共2例患者发生败血症，3例发生肺部感染，经应用抗生素及积极对症支持治疗后得以控制，未发生严重并发症。

2.3 移植后并发症

全部患者移植后共8例发生GVHD，发生中位时间为32.5 d(范围20～80 d);发生部位:肝脏3例，皮肤3例，肠道2例，1例肠道GVHD患者最后死于消化道出血，另1例肝脏GVHD患者最后死于肝功能衰竭。移植前后(包括预处理期间)12例发生严重感染，主要为败血症及肺部感染，2例患者因肺部感染控制不佳导致呼吸功能衰竭而死亡。

2.4 疗效

移植结束后开始随访观察，随访时间为6～36个月，中位随访时间为12.5个月，随访截止至2012年10月。全部患者中共8例发生GVHD，2例死于GVHD，2例死于感染，6例死于复发，其余10例患者仍无病生存，血象、骨髓象及白血病免疫残留均正常，2年无病生存率为50%。

3 讨论

难治性白血病的定义是指初治患者对常规诱导化疗无效、首次缓解6个月内即早期复发或者多次复发的患者，难治复发白血病预后极差，异基因造血干细胞移植为其提供了挽救性治疗机会，移植预处理方案尤其重要，多数主张应用超强移植预处理方案以最大限度杀伤肿瘤细胞，预处理方案是影响造血干细胞移植成功与否的主要因素之一［3］。预处理的目的抑制机体免疫功能，为造血干细胞移植提供骨髓空间。TBI在预处理方案中的应用疗效确切，经典的TBI加CY预处理方案疗效相比拟，为造血干细胞移植采用联合化疗进行预处理提供了新的思路［4］。TBI是肿瘤放射治疗的1种特殊技术，TBI结合化疗的预处理方案与单纯以化疗药物作为预处理的方案比较有较多优势，对化疗药物无法进入的脑组织和睾丸屏障，全身照射的射线可以达到这些部位，TBI技术可以通过挡铅减少敏感组织的放疗剂量，或对复发风险高的部位可以补充放疗剂量［5］。

感染和GVHD是allo-HSCT最严重和危及生命的并发症，本组病例中TBI在造血干细胞移植的预处理中已成为重要组成部分。方法是安全有效的。间质性肺炎是含TBI的造血干细胞移植后主要死因之一，而其发生和TBI的剂量率、总剂量密切相关［6］。有报告采用低剂量率照射，无须实施肺屏蔽也可安全进行TBI，本组患者耐受性好，无1例终止治疗，无1例发生间质性肺炎而死亡。我们的经验为了提高生存率，宜采用低剂量率、分次照射的方法，并注意调整总剂量。在TBI全过程中必须对患者不同的部位进行剂量监测，及时发现治疗中的错误，并根据实测结果及时调整治疗方案［7，8］。难治复发白血病患者移植前接受多次化疗，一般情况较差，难于耐受超强移植预处理方案，我们全部的预处理方案用氟达拉滨替代静脉环磷酰胺，所有患者获得完全供者植入，均表现出良好的耐受性，预处理用氟达拉滨替代静脉环磷酰胺减少预处理相关毒副作用，降低移植相关合并症，非血液系统毒性轻微，可取得稳定的植入和显著的抗白血病作用，亦对器官功能障碍无法耐受大剂量化疗等强烈预处理方案的患者也能获得更多接受移植的机会［9］。

总之，我们观察全身照射的预处理方案对患者各脏器急性损伤并不明显，相关的毒副作用也少，白血病患者都能耐受带TBI的清髓性预处理方案和多种免疫抑制的联合应用，且造血及免疫功能恢复较快。我们全组患者移植后均获造血重建，中性粒细胞≥0.5×109/L的时间为移植后15～27 d，平均时间分别为17.5 d，血小板≥20×109/L的时间为移植后16～32 d，平均时间为21.5 d，本组报道的20例患者均获造血重建，植入证据检测证实为100%为完全供者造血。患者TBI后有轻度的恶心、呕吐，腮腺肿胀等症状，无1例发生间质性肺炎，中位随访12.5个月(6～36个月)，共8例发生GVHD，死亡2例，因感染死亡2例、复发死亡6例，其余10例患者仍无病生存，2年无病生存率50%，结果表明，含全身照射方案的造血干细胞移植，对难治性白血病是1种安全有效的治疗方案，可作为挽救治疗的关键技术广泛应用于临床。

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