培美曲塞二线治疗晚期非小细胞肺癌的临床观察

彭丽萍 张 倞 吴克雄 高丽霞

肺癌是世界范围内的常见肿瘤，其中非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)占肺癌的80%，而且大部分确诊时已是晚期，无法手术。一线治疗的患者中，将有30% ～40%需要进行二线治疗［1］。我科自2009年3月至2012年2月采用培美曲塞单药二线治疗晚期NSCLC 23例，取得了较好的疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

晚期NSCLC患者23例，男性13例、女性10例，年龄40～75岁、平均年龄61.2岁。PS评分0～2分，均经病理学或组织细胞学确诊，其中至少有1个可测量病灶，既往均经过多程一线化疗失败，其中有4例曾服用吉非替尼或者厄洛替尼靶向治疗。临床分期:ⅢB期12例，Ⅳ期11例;病理分型:腺癌19例，鳞癌3例，腺鳞癌1例。所有病例化疗前白细胞、血小板及肝肾功能、心电图大致正常，治疗前1个月内未行放、化疗及靶向治疗。

1.2 治疗方法

培美曲塞500 mg/m2加入0.9%氯化钠溶液100 ml中，静脉滴注10 min以上，静脉滴注前后氯化钠冲管。在首次使用培美曲塞7天后肌注维生素B121 000 μg，每9周重复一次，直至末次治疗结束;用药前7天开始口服叶酸片，每天剂量400μg，直至末次化疗结束后21天。培美曲塞用药前日、当日和次日口服地塞米松4 mg。每例患者至少完成2个周期后进行疗效评估。化疗中给予预防性止吐及护肝药物，当出现Ⅱ度以上骨髓抑制时给予粒细胞集落刺激因子(G-CSF)治疗，全组化疗2～6个周期。

1.3 评价标准

疗效评价按WHO实体瘤客观疗效标准［2］，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、进展(PD)。以CR+PR为有效率，CR+PR+SD为临床获益。中位生存期(MST)为治疗开始至死亡时间的中位数。不良反应亦按WHO标准分为0～Ⅳ度。

1.4 统计学分析

用SPSS 13.0统计软件进行统计学分析，疗效比较用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效

23例患者均完成2个周期以上的化疗，均可评价疗效。全组CR 0例，PR 4例，SD 13例，PD 6例，总有效率(CR+PR)为17.4%(4/23)，临床获益率为(CR+PR+SD)73.9%(17/23)，中位生存期 8.3 个月(3～14个月)。

2.2 不良反应

主要不良反应为骨髓抑制，以粒细胞减少为主，Ⅲ度粒细胞减少发生率为17.4%(4/23)，Ⅳ度4.3%(1/23);血小板减少发生率低，仅8.6%(2/23);Ⅲ～Ⅳ度恶心、呕吐发生率为8.6%(1/23)，经对症处理后均不影响下一周期治疗。未出现治疗相关性死亡。

3 讨论

化疗是晚期非小细胞肺癌的主要治疗手段之一，其主要治疗目的为最大限度地延长生存期，提高患者生活质量。晚期非小细胞肺癌总治愈率仅14%［3］。标准的一线含铂类化疗方案有效率为30% ～40%，2年生存率为10% ～15%，中位生存时间为8～10个月［4］。对于一线治疗失败后的患者，目前晚期非小细胞肺癌二线治疗方案为:单药多西紫杉醇、单药培美曲塞、吉非替尼或厄洛替尼分子靶向治疗。

培美曲塞是1种新型抗叶酸、抗代谢药物，其作用靶点包括嘧啶和嘌呤合成的多种酶，故又名多靶点叶酸拮抗剂。培美曲塞主要通过细胞膜上还原型叶酸载体进入细胞内，其转运动力学与甲氨蝶呤类似，在细胞内叶酰聚谷氨酸合酶的作用下转变为多聚谷氨酸形式，多聚谷氨酸化后使培美曲塞在细胞内作用时间延长;培美曲塞能抑制嘌呤与嘧啶合成过程中的多种酶，培美曲塞主要抑制胸苷酸合成酶(TS)，抑制2＇-脱氧尿苷-5＇-单磷酸二钠盐向 2＇-脱氧胸苷-5＇-单磷酸二钠盐转化，从而抑制DNA合成，这个作用与氟尿嘧啶相似;培美曲塞抑制二氢叶酸还原酶，使四氢叶酸生成障碍，从而使一碳单位代谢异常，这个作用与甲氨蝶呤相似;培美曲塞抑制甘氨酸核糖核苷甲酰基转移酶和氨基咪唑羧酰胺核苷甲酰基转移酶，影响嘌呤核苷酸从头合成［5］。培美曲塞主要通过抑制叶酸代谢途径中多个关键酶的活性，从而影响嘌呤和嘧啶核苷的生物合成，进而影响肿瘤细胞DNA和RNA的合成，使肿瘤细胞停滞于DNA合成前期(G1期)/DNA合成期(S期)，从而促进肿瘤细胞凋亡。正是这种多靶点性，使得培美曲塞在临床应用中显示出确切的疗效和广谱的抗肿瘤活性。

Hanna等［6］进行一项大型随机Ⅲ期临床研究，571例患者均是经过多次化疗的非小细胞肺癌患者，随机分为2组:283例接受多西紫杉醇治疗，288例使用培美曲塞。结果发现，培美曲塞和多西紫杉醇总有效率分别为9.1%和8.8%;培美曲塞组的中位生存时间为8.3个月，多西紫杉醇组为7.9个月。毒副作用方面的统计结果令人振奋，培美曲塞组中5%的患者发生Ⅲ～Ⅳ级中性粒细胞减少，而多西紫杉醇组中却达40%，两者差异有统计学意义。培美曲塞组中只有2例发生中性粒细胞减少性发热且需要住院处理，而多西紫杉醇组中有13例患者需要住院处理感染性发热。与化疗药物相关的皮疹和气喘的发生率在培美曲塞组为10%，而多西紫杉醇组为24%，且症状相对严重得多。肝功能检查表明，培美曲塞组转氨酶升高率为19%，高于多西紫杉醇组，但转氨酶升高是一过性的，而且无转氨酶升高的临床症状。基于这一研究结果，美国FDA在2004年8月正式批准培美曲塞用于复发和进展非小细胞肺癌的二线治疗。Demarinis等［7］在2006年ASCO年会上再次报道了JMEI研究随诊2年后的更新分析，其结果同前相似，从而进一步证实了初期得出的结论，2006年NCCN治疗指南推荐培美曲塞用于晚期非小细胞肺癌二线治疗。

培美曲塞对于晚期肺癌的疗效被证实与肿瘤的病理类型相关。对于腺癌及大细胞癌患者，培美曲塞可以显著提高其总生存率，并且具有统计学意义。对于鳞癌，多西紫杉醇则具有生存优势。目前对此现象的1种解释为鳞癌以及高分化的肿瘤细胞具有高表达的胸腺酸合成酶(TS)，而TS的高表达降低了肿瘤细胞对于培美曲塞的敏感性。Lee等［8］韩国学者报道一项由韩国肿瘤研究组开展的多中心前瞻性研究表明:78例既往化疗失败的Ⅲb或Ⅳ期NSCLC患者应用单药培美曲塞后疾病控制率为46.2%。

国内邱宇安等［9］报道培美曲塞二线治疗老年晚期非小细胞肺癌的临床获益率为60.0%。本组23例患者是经过多次化疗的NSCLC患者，其中4例患者服用过吉非替尼/厄罗替尼，予以培美曲塞单药化疗后，总有效率为17.3%(4/23)，临床获益率为73.9%(17/23)，中位生存期8.3个月(3～14个月)。本研究中疾病控制率略高于其它研究资料，其原因可能为本研究中非鳞癌占主要比例，具有病理分型上的优势。

目前，培美曲塞治疗晚期非小细胞肺癌的相关研究集中在联合不同的药物化疗观察毒性和有效性上。在剂量上，2007年Cullen等证实大剂量(900 mg/m2)培美曲塞二线治疗非小细胞肺癌并没有带来生存的获益，而毒性略有增加［10］，因此用于二线治疗的培美曲塞标准剂量仍旧是500 mg/m2。可供选择的联合化疗药物包括顺铂、吉西他滨、卡铂、长春瑞滨等，也不乏联合贝伐单抗等分子靶向治疗的报道，如培美曲塞与吉西他滨联合一线治疗晚期非小细胞肺癌的荟萃分析显示 CR 0.96%，PR 25%，SD 42.3%，中位生存10.25月，表明患者对培美曲塞与吉西他滨联合化疗有比较好的耐受性及有效率［11］。

Niyikiza等［12］研究发现血清高半胱氨酸和甲基丙二酸水平升高时培美曲塞副作用增加。其中，血清高半胱氨酸水平升高预示着严重的血液学毒性如中性粒细胞减少和血小板减少，而甲基丙二酸水平升高则预示非血液学毒性的增加，如腹泻和肠黏膜炎。化疗期间及时补充叶酸和维生素B12可有效减少患者的不良反应。本组所有患者均辅以叶酸和维生素B12治疗，不良反应比较轻微，患者耐受性好，无化疗相关死亡事件的发生，值得临床进一步探讨使用。

目前肿瘤治疗日益强调个体化治疗，强调重视生活质量的改善，培美曲塞对晚期非小细胞肺癌二线治疗是较好的选择，需指出，由于本研究的临床病例较少，故仍需进一步大样本研究。

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