糖尿病与恶性肿瘤的关系

韩秋月综述 陈公琰审校

随着经济的不断发展，城市化水平的提高，人口老龄化不断加重，当今人类的健康正饱受心脑血管病，癌症，糖尿病及其并发症的煎熬［1］。恶性肿瘤以其高发病率和高致死率已成为危害公众健康的头号杀手，而糖尿病由于胰岛素的缺乏造成糖、蛋白质和脂肪代谢紊乱引起机体诸多并发症，严重影响患者生存，当两者并存时可互相作用而加重病情，影响预后。本文就两者的相关性加以阐述。

1 糖尿病与肿瘤的发病共同因素

1.1年龄与性别

流行病学证实绝大部分的恶性肿瘤和糖尿病的发病是随着年龄的增长而增加的，特别是当今全球老龄化加重。虽然某些癌症具有性别特异性(如宫颈癌，前列腺恶性肿瘤等)。男性有略高的年龄校正发生糖尿病风险［2］。

1.2 肥胖与缺乏运动

肥胖和久坐的生活方式是糖尿病发病的风险因素，且也是某些癌症的高危因素，如绝经后妇女的乳腺癌、结直肠癌、子宫内膜癌、胰腺癌、食管癌、肾癌与肝癌等，且癌症死亡率均增加了50%～60%［3］。适量运动还可以减轻体重，增加胰岛素的敏感性。

1.3 饮食习惯

合理的膳食能够降低某些消化道癌症的发生，单不饱和脂肪酸的摄入可以增加胰岛素的敏感性，预防2型糖尿病的发生。

2 糖尿病诱发肿瘤的机制

糖尿病多伴随着高血糖，胰岛素抵抗和高胰岛素血症。长期的高血糖刺激，导致毛细血管基膜变厚，通透性降低，细胞线粒体的呼吸酶受损，细胞呼吸发生障碍，无氧酵解增加，正常细胞为适应这种状态而恶变［4］。此外，胰岛素还可以通过上调血管内皮生长因子的表达而促进肿瘤生长［5］。增高的胰岛素水平抑制胰岛素样生长因子结合蛋白(insulin-like growth factor binding protein，IGFBP)的合成，使得IGFBP减少，从而提高胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factor-1，IGF-1)的活性，紊乱的IGF-1和胰岛素样生长因子结合蛋白-1(insulin-like growth factor binding protein-1，IGFBP-1)相结合，转变成有活性的方式，触发了包括促丝裂素活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)和磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphoinositide 3-kinase，PI3K)的多种下游信号途径，促进细胞增殖和抑制编程细胞，在肿瘤的浸润与转移中起着重要作用［6］。Dellon等［7］发现高胰岛素血症能增加磷酸化，通过胰岛素受体激活蛋白激酶B(protein kinase B，又称AKT)和胞外信号调节激酶(extracellar signal regulated kinase，ERK)通路，促进了肿瘤的发生和发展。

尽管一些机制尚不明确，但糖尿病诱发恶性肿瘤可能还与免疫功能紊乱，微量元素异常和激素水平等相关。

3 糖尿病与某些恶性肿瘤的相关性

3.1 糖尿病与前列腺癌

Fowke等［8］的研究证实糖尿病与前列腺癌的发生是无关的，但是与无糖尿病的患者相比，糖尿病患者血清前列腺特异性抗原(PSA)较低，更易发生高分化的前列腺癌(P＜0.01)。一回顾性分析表明糖尿病与高Gleason评分及精囊腺侵及相关，可能的原因如下:糖尿病患者睾酮水平较低;低水平的睾酮与更具侵袭的前列腺癌相关。糖尿病因改变激素环境，也许能更好地促进侵袭性的前列腺癌的发生和发展，但一些流行病学数据证实糖尿病降低了前列腺癌发生的风险。

3.2 糖尿病与非小细胞肺癌

糖尿病与非小细胞肺癌(non small cell lung cancer，NSCLC)均是年龄相关性疾病。糖尿病组相比于非糖尿病组的NSCLC的患者复发时间更短。J.Varlotto等［9］发现糖尿病与非糖尿病患者的NSCLC没有明显的组织学差异，糖尿病患者相比于非糖尿病患者患鳞癌比例更高(40.6%vs 26.6%)，腺癌比例较低(29.2%vs 41.1%)。糖尿病组 NSCLC 的患者 2，3，5年局部复发率是23%，33%，56%，非糖尿病患者的分别为15%，19%，26%。糖尿病是NSCLC独立的危险因素。近期一项研究证实糖尿病与肺癌的死亡是正相关的［10］。

3.3 糖尿病与乳腺癌

乳腺癌是女性高发肿瘤之一，有许多危险因素包括象年龄、家族史、遗传、月经史(初潮早与绝经晚)、未生产、肥胖和绝经后使用激素等。1型糖尿病和乳腺癌的发生是无明确相关的。在绝经后女性中，2型糖尿病的高胰岛素血症和胰岛素抵抗增加了乳腺癌的高发危险和与绝经状态无关的死亡率［11，12］。伴随ER(－)的糖尿病的乳腺癌患者的远处转移的风险更高(HR=2.28;95%CI:1.31～3.97，P＜0.01)［13］。

3.4 糖尿病与肾癌

糖尿病患者患肾癌风险明显增加(HR=1.421，95%CI:1.06～1.91)，1 型糖尿病与肾癌的发生没有明显的关系［14］，Major JM等的一项关于中老年吸烟男性的研究发现低水平的血清IGF-1增加了肾癌的风险［15］。这个也许并不能解释糖尿病与肾癌罹患风险的正相关关系。

3.5 糖尿病与结直肠癌

曾春平等的研究［16］证实糖尿病患者罹患结直肠癌的风险是非糖尿病患者的1.886 倍(95%CI:1.450～3.571)，提示糖尿病是结直肠癌发生的独立危险因素，发生结直肠癌的危险性是随着糖尿病病程的增加而增加的，但病程超过20年发生的危险性反而降低。

3.6 糖尿病与胰腺癌

胰腺是糖尿病代谢紊乱影响的关键器官，而糖尿病到底是胰腺癌的原因还是结果，存在很大的争论。有研究证实糖尿病是胰腺癌早期症状也是其发病因素［17］。两者之间关系的生物机制尚不清楚。高胰岛素血症可能是其中之一因素，因为胰腺癌常发生于外分泌的胰腺细胞，与分泌胰岛素的胰岛有相同的血供，长期暴露在高浓度的胰岛素下，利于肿瘤发生［18］。

3.7 糖尿病与肝癌

Wang的meta分析表明［19］，感染丙型肝炎病毒(HCV)的肝癌糖尿病患者的生存期更短(HR=1.71;95%CI:1.10～2.66;P=0.016)，而感染乙型肝炎病毒(HBV)的却未见明显差异(HR=1.29;95%CI:0.69～2.40;P=0.182)，且糖尿病会增加治愈后肝癌复发的风险，原因可能是糖尿病伴随着胰岛素抵抗能引起代偿性的高胰岛素血症，高胰岛素血症能增加肝癌的发病率。

3.8 糖尿病与胆管上皮癌

胆管上皮癌CC(包括肝外胆管上皮癌ECC和肝内胆管上皮癌ICC)，源于胆道内部表皮的恶性肿瘤，它对治疗不敏感且死亡率高。饮酒，肝硬化，HCV是ICC发生的危险因素;肥胖，胆石史或胆囊炎等是ECC发生的危险因素［20］。有研究发现糖尿病伴随胰岛素抵抗也许能增加胆汁胆固醇的产生，直接促进胆石的形成，糖尿病患胆石风险高出2倍，而胆石症又是胆管癌的高发因素［21］。一个回顾性分析［22］发现，糖尿病患者较无糖尿病患者患CC(ICC和ECC)的风险增加了60%。Tao等［23］发现糖尿病与ECC的风险正相关;与ICC的风险是负相关的，但没有统计学差异。而后者与其他的关于糖尿病与ICC的研究结果相悖。

4 抗癌药物对血糖的影响

引起血糖升高的最常见药物是糖皮质激素，顺铂等。应用化疗的癌症患者高血糖的发生率为5%，相比于普遍人群发生糖尿病的几率也较高［24］。在 Daniel的研究中［25］，在治疗头颈部肿瘤时顺铂的高剂量(每周期100 mg/m2，累积剂量400 mg/m2)使高血糖症和高渗性昏迷的发生更常见，但其中的机制还不是十分清楚。此外，顺铂治疗的大鼠，在胰腺上诱导氮氧化物的合酶和生长抑素增加。生长抑素和氮氧化物抑制了胰岛素的分泌，氮氧化物是诱导胰岛素依赖性糖尿病的最主要调节物之一［26］。皮质醇的诱导能导致高血糖。化疗药物停用后大部分患者的血糖可降低甚至降到正常。

5 降血糖药物对肿瘤的影响

糖尿病的治疗主要分为胰岛素和口服降糖药。胰岛素或长效胰岛素类似物均可致癌症风险增加。当机体胰岛素水平增加，一方面使得芳香化酶活性增加，另一方面性激素结合蛋白水平下降导致机体游离雌二醇水平升高，最终促进恶性肿瘤细胞的增殖。

最新研究发现格列奈类和磺脲类药物均可增加癌症风险，与胰岛素相比，其癌症风险明显降低。胰岛素和格列奈类药使癌症总风险均显著增加(HR分别为1.97和1.16)。一代和二代磺脲类药物使用者的癌症风险也明显增加(OR=1.08)，但三代磺脲类药物格列美脲未发现引起癌症的风险。胰岛素和格列奈类药使肝癌、肺癌、胃癌、胰腺癌和结直肠癌的风险均增加，而磺脲类药物主要影响肝癌的发生［27］。

既往研究显示，二甲双胍可以预防结直肠癌、胰腺癌等发生［28］。有文献报道使用二甲双胍能降低癌症风险的25%～40%［29］。

终上所述，糖尿病与各部位的恶性肿瘤的相互作用具体机制尚未明确，对这些问题的进一步研究也许有助于明确肿瘤的发生及治疗。在临床工作中导致某些恶性肿瘤发生的糖尿病治疗方案应慎重选择。建议糖尿病患者定期行相关癌症筛查。

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