肝动脉化疗栓塞联合微波消融治疗大肝癌的临床研究

刘 桢 张 涛 苏晓妹 朱亚杰 杨 波

肝癌是世界上发病率最高的恶性肿瘤之一，居恶性肿瘤死亡率第三位，多数肝癌发现时已失去手术机会[1]，目前肝癌的局部治疗有多种手段[2,3]，但大肝癌的治疗仍缺乏有效的治疗模式，因此,我们从2008年3月～ 2010年3月对我科收治的大肝癌患者,行肝动脉化疗栓塞术(TACE)联合微波治疗(MWA)，以探讨两者联合模式在大肝癌中的临床价值,现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2008年3月至2010年3月我科收治的原发性大肝癌患者32例,纳入条件:病例均经肝穿刺细胞学检查,病理检查证实为原发性肝癌；病灶≤4个，且只有一个病灶直径在5～10 cm；无明显黄疸及肝外转移；年龄18～70岁；无大量腹腔积液；不合并严重的内科疾病；Karno-fsky评分>50分；无严重出血倾向。

1.2 方法

TACE:应用Seldinger技术经皮穿刺股动脉插管至肝动脉,造影确定肿瘤供血动脉,行灌注化疗和栓塞术。化疗药物:表柔比星30 mg,5-氟尿嘧啶1000 mg。栓塞剂为40%碘化油5～15 ml。间隔3周行第2次TACE术,栓塞次数1～3次/人。大多数病灶血供减少50%以上后才行微波消融治疗。

MWA：首先行超声造影检查提示仍有活性部位，微波治疗装置和微波冷循环辐射器使用南京庆海微波公司生产的,功率150 W,微波发射频率为2450 kHz,两根输出电极。术前给予杜冷丁、胃复安预处理，局麻,在彩超(美国GE公司)引导下，取单(双)根微波穿刺电极进针,进入瘤体底部,开启水冷循环系统,原位加热,根据患者耐受程度及肿瘤大小来调节功率、进针次数和时间，一般选用功率60～100 W,作用时间5～10 min,治疗后B超下见该肿瘤体完全被强回声所覆盖。治疗结束后,退针时(70 W,5 s)加热，预防穿刺道出血和肿瘤细胞种植。每个瘤体用两根穿刺电极。退针时电凝止血。注意保护大血管、胆囊等重要组织结构。行微波治疗1～3次，每周1次，至消融完全。

1.3 疗效评价

近期疗效：治疗后均行CT、超声造影检查以评价病灶活性范围，按WHO制定的统一标准评定，疗效分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD) 和进展(PD)。每3个月复查超声造影、CT、AFP、肝功能，统计1、2年生存率。

1.4 统计学分析

应用SPSS 18.0统计软件，采用Kaplan- Meier法计算生存率及描绘生存曲线。Log-rank检验比较患者生存率，并进行Cox回归多因素分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

随访时间从2008年4月至2012年2月，4例至今仍存活，1例于治疗后第8个月失访。

2.1 近期疗效

治疗1个月后，29例治疗前AFP水平升高中28例呈不同程度地下降，其中24例患者AFP水平下降超过50%，6例患者AFP水平降至正常范围。经TACE联合MWA治疗后，行超声造影及CT检查显示，32例患者CR 9.4%(3/32)，PR 56.3%(18/32)，SD 25.0%(8/32)，PD 9.4%(3/32)；共54个病灶，32个长径为5～10 cm的病灶中21个灭活面积>50%，其余22个1～4 cm的病灶中20个完全灭活，完全灭活率为90.9%。

2.2 生存率

32例患者中位生存时间为(19.0±2.7)个月，1年生存率为66.1%，2年生存率为36.9%，其生存曲线见图1。27例死亡患者中，生存时间<1年11例，1～2年9例，生存时间为1～35(15.0±8.7)个月。由表1可见，患者性别、年龄对其生存率无明显影响，肿瘤最大长径、Child分级、病灶数目、是否伴有门静脉血栓对患者生存率有显著影响，各生存曲线见图2～5。Cox回归多变量分析结果显示：肿瘤最大长径、Child分级、病灶数目、是否伴有门静脉血栓均是影响患者预后的重要因素，见表2。

表1 不同因素对患者生存率的影响分析

表2 Cox回归分析不同因素对患者生存的影响

图1 总生存曲线图

图2 不同病灶长径生存曲线图

图3 肝功能Child A级和B级生存曲线图

图4 病灶数目≤2个和3～4个生存曲线图

图5 有门静脉血栓和无血栓生存曲线图

2.3 不良反应

32例患者治疗后无TACE及MWA操作相关的致死并发症发生，1例在TACE治疗后1个月死于肝功能衰竭、肝肾综合征，18例出现不同程度发热，27例出现轻微腹痛，15例出现呕吐等，28例肝功能检查提示谷丙转氨酶和谷草转氨酶呈一过性升高，经对症及保肝治疗后均好转。

3 讨论

临床上大多数肝癌发现时已是中晚期，仅10%～37%的患者有手术机会，目前非手术治疗有多种方法，如TACE、经皮无水酒精疗法(PEI)、射频消融(RFA)、WMA[4]等，但针对>5 cm的大肝癌，目前仍无明确有效的治疗方法，每一种局部治疗都有其局限性，目前TACE被认为是首选的非手术治疗方法，有效率为16%～55%[5]，通过破坏毛细血管床，阻断肿瘤血供导致大片肿瘤细胞坏死，由于肝脏肿瘤80%的血供来源于肝动脉，导致仍有一部分肿瘤细胞残存，另外有些乏血供、碘油沉积不佳的病灶，在TACE后残存的肿瘤细胞易再次复发，仅第一及第二次TACE对破坏肿瘤血供疗效较佳[6]，因此多次行TACE仍不能很好地解决这个问题，需要联合其余局部治疗，如PEI、RFA、MWA等[7]，PEI由于受到乙醇在肝肿瘤内扩散范围和人体对乙醇耐受量等因素的影响，其疗效受到一定限制。目前国际上对TACE联合RFA研究较多，对TACE联合MWA报道甚少，多项研究显示，MWA与RFA在有效率、生存获益方面无统计学差异[8,9]，但MWA缺点更少，能减少漏空现象，更短时间内能产生更大的凝结区域，使消融更完全[10,11]，因此，本课题研究TACE联合MWA模式带来的疗效及生存获益。

Ming Shi等研究显示，单纯行TACE治疗初治肝癌1年生存率为47%，2年生存率为10%[12]，MWA主要用于病灶<3 cm[13]，单纯微波消融目前没有用于大肝癌的治疗，本研究32例患者总1年生存率为66.1%，2年生存率为36.9%，均较单纯治疗高，TACE和MWA联合模式可能达到相加或协同的作用。其可能机制为:MWA存在“热沉效应”，血流会减少微波时产生的热量，TACE先阻断血供，减少MWA治疗时血流带走的微波热量，从而增强微波疗效[14]；TACE阻断血供后，微波凝结区域阻力下降，凝结范围更大[15]；微波热消融对化疗栓塞时滞留在肝肿瘤内的化疗药物有增敏作用。

TACE联合MWA耐受性良好，均未出现操作相关致死并发症。其中最严重的1例在TACE治疗后1个月死亡于肝功能衰竭、肝肾综合征，可能与其肿瘤恶性程度高，病情进展快，疗效差有关。Hwang等研究显示TACE栓塞剂量与次数的增加能增强疗效，同时可能导致肝功能损害，其导致的肝功能损害主要与Child分级、碘化油剂量有关[16]，因此本研究大多选择Child A、B级患者，仅有2例Child C级一般情况可、强烈要求积极治疗的患者，经内科治疗好转后给予碘化油5 ml栓塞，2例均未出现严重并发症。

本研究多因素分析显示，肿瘤大小、Child分级、病灶数目、是否伴有门静脉血栓均是影响大肝癌患者预后的重要因素，微波消融主要用于病灶<3 cm，但本研究显示，微波消融用于病灶5～8 cm、Child A级、病灶数目少、不伴门静脉血栓的大肝癌患者，也能取得较好的疗效。国际上有关TACE联合MWA治疗大肝癌的报道甚少，国内Liu等联合TACE及MWA治疗大肝癌中位生存时间为(11.61±1.6)个月[17]，本组中位生存时间为(19.0±2.7)个月，可能与本组中病灶大小大多为5～8 cm有关。

本研究应用TACE联合MWA治疗大肝癌32例取得了较好的疗效,且创伤小、安全性高，因此，TACE联合MWA是无法手术的大肝癌患者有效的治疗模式，但仍有待于大样本、多中心联合研究的进一步证实。

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