高强度聚焦超声治疗晚期胰腺癌的疗效分析

王 群 余建军 夏振华 赵亚娥

胰腺癌是为数不多的、恶性程度极高、死亡率极高的肿瘤［1］，约80%的患者诊断后1年内死亡，美国男性的发病率呈现上升趋势，其死亡率已占肿瘤的第4位，保持稳定至今［2，3］。在我国，近 20年来其发病率增长约6倍［4］。当前，晚期胰腺癌的治疗均为姑息性的［2］。为寻找更佳的治疗效果，新的治疗手段不断被研究［5］。高强度聚焦超声(high intensity focused ultrasound，HIFU)是二十世纪末才发展起来的一项无创治疗肿瘤高新技术。可根据肿瘤病灶实际大小及形态进行“适形治疗”。我们应用高强度聚焦超声联合化疗、放疗、减黄术等综合治疗手段，对64例不能手术切除的晚期胰腺癌患者进行治疗，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2004年8月至2012年12月，我科收治64例晚期胰腺癌患者，均行HIFU治疗。入选标准:所有患者经病理检查或CT∕MRI影像学检查确诊。TNM分期:Ⅲ期43例，Ⅳ期21例;无手术指征或手术发现病灶无法切除;体力状态(Karnofsky，KPS)评分＜80分。其中男性38例，女性26例;年龄48～84岁，中位年龄70.5岁;胰头癌29例，胰体尾癌35例;21例通过手术证实病灶无法切除，取组织病检，结果均提示胰腺癌转移，其中16例胰头癌确诊时有阻塞性黄疸，先行减除黄疸术再行HIFU治疗。64例中13例腹部扪及包块，48例CA-199水平升高，其值均超过500 U/ml。

1.2 应用设备

北京医疗设备有限公司生产的FEP-BY02型高能聚焦超声肿瘤治疗机。

1.3 治疗方法

1.3.1 HIFU治疗 采用仰卧位，机载B超确定癌灶部位及大小，获得满意的治疗前成像，使发射器中轴线通过肿瘤治疗中心，治疗层次为1～2层，输入治疗参数后由计算机自动执行治疗计划，治疗全过程实施监控。2次治疗时间间隔24 h以上。治疗次数视肿瘤病灶大小而定，一般4～8次，平均6次。治疗均未行麻醉。治疗参数:输入电功率0.3～1.3 kw，有效治疗深度为4～15 cm，治疗介质为脱气自来水，水温为25℃。治疗主要参数:输入电功率0.3～0.6 kw;单元发射时间0.1～0.2 s;占空时间 0.2～0.4 s;每次治疗发射脉冲点数50次;步距、行距为4～5 mm，层距为6～8 mm。实际治疗中治疗点的划分和焦点的位移在自控状态下由计算机控制执行。

1.3.2 化疗方法 64例中18例HIFU治疗前接受化疗，其中6例6次采用EPF方案(表阿霉素、顺铂、5-Fu)经股动脉插管介入化疗，12例应用健择(吉西他滨)和(或)顺铂(静脉滴注)化疗2～4个周期。

1.3.3 减黄术 因阻塞性黄疸16例患者中10例行胆肠吻合内引流以解除黄疸，5例行ERCP术减黄，1例行PTCD术减黄，黄疸病例明显退黄后再行HIFU治疗。

2 结果

2.1 不良反应

本组患者治疗前后肝肾功能、电解质水平、心电图均无明显变化。本组患者未出现消化道出血及胃肠穿孔等严重并发症，未出现皮肤灼伤者。64例患者经Hifu治疗1～4次(平均1.5次)，可达预定止痛效果，起效时间2～8天，中位起效时间4天。每例患者接受Hifu治疗的单次计量不同，治疗期间及治疗后患者生命体征稳定，无明显不良反应。

2.2 疗效

通过比较治疗前后1～3个月CT及B超检查结果以评价疗效:5例胰腺肿瘤体积明显缩小，20例肿瘤体积呈不同程度缩小，15例肿瘤大小无变化，24例因疾病进展于治疗后1～3个月内死亡，本组中有3例患者行Hifu治疗后生存期＞3年。

3 讨论

胰腺癌早期缺乏特殊性的症状和体征，明确诊断时往往已属晚期，失去手术机会。不能手术切除的晚期胰腺癌是1种进展很快的致死性疾病，不手术的，中位生存期4～6个月，对放射治疗及化学治疗均不敏感，故放化疗无显著临床治疗价值。由于晚期胰腺癌的治疗尚未获得突破性进展，因而，姑息性治疗反而成为晚期胰腺癌的主要治疗方法，其目的在于延长患者的生存期和提高其生存质量。高能聚焦超声应用于临床，它的非侵袭性和近乎神奇的效果引人瞩目。其治疗机制主要为较诊断性B超更高功率的声波到达治疗部位后，迅速升高目标区域的局部温度［6］。这种机制对于深部的肿瘤的治疗有显著优越性，而且有较低一些的能量扩散，与热疗相比，其机制不同，有更高的效率，不良反应更少。

HIFU治疗腹部深部的肿瘤(尤其是腹膜外器官胰腺)有其独特的优点，因晚期胰腺癌治疗的困难而更显得HIFU方法的难能可贵。

我们从2004年开展高能聚焦超声肿瘤治疗机对晚期腹盆腔肿瘤的治疗，选用北京源德公司FEP-BY02型高能聚焦超声肿瘤治疗机。该系统集成像、定位、控制和聚焦成一体，具有穿透性强、准确、无损、快速和高温等特点。主要利用超声波具有的组织穿透性和可聚焦性等物理性能，是唯一能将能量聚焦又不对靶区外正常组织产生过多余热的方式［7］，可以瞬间升至70℃～100℃高温，使肿瘤组织出现凝固性坏死［8］。此外，焦点区高能超声可产生瞬间空化效应，使靶区内细胞的膜性结构产生瞬间压缩和臌胀，导致细胞破裂等不可逆转损伤，而达到治疗肿瘤的目的。从我院治疗晚期胰腺癌的疗效分析:HIFU治疗后可获得7.8%CR率，并取得高达62.4%总有效率。从测定晚期胰腺癌患者外周血清CA-199的含量看到:晚期胰腺癌在HIFU治疗后，CA-199水平可出现不同程度下降。对不同疗效的晚期胰腺癌患者血清中CA-199水平的分析表明:治疗后完全缓解和部分缓解的患者其CA-199水平明显低于治疗后仅取得稳定甚至进展的患者。

晚期胰腺癌随着肿瘤浸润至腹腔神经丛，疼痛非常剧烈。因此，治疗主要目的是缓解症状，改善生活质量。本组患者经HIFU治疗后70%的患者感觉后背部疼痛有明显的缓解，止痛药物用量减少，使得生活质量提高。这说明HIFU治疗可以使晚期胰腺癌患者获得较高的临床受益率。Hifu缓解疼痛机制:高温使肿瘤组织发生凝固性坏死，减轻了腹膜后神经丛的压迫。

HIFU治疗后肿瘤组织B超检查显示回声出现不同程度增强，这提示肿瘤组织中出现部分空化效应。多普勒超声显示肿瘤组织血流明显减少或消失，这提示肿瘤的滋养血管受到封闭，阻止了肿瘤的血道转移。由于胰腺是实质性器官，HIFU治疗后肿瘤组织出现凝固性坏死及局部纤维化。所以，治疗后CT检查肿瘤体积缩小不明显，本组中仅有5例肿瘤缩小明显，27例肿瘤直径可见不同程度缩小。同时，有3例通过HIFU治疗后生存期已超过3年，说明了HIFU可以延缓肿瘤的生长。

HIFU对肿瘤细胞是细胞水平的杀死，对周围组织结构的完整性无影响，又无治疗后毒副作用，同时Hifu在杀死肿瘤细胞的同时，破坏肿瘤周围的浸润细胞，从而阻止肿瘤转移。其次，肿瘤转移多是主体肿瘤的部分癌细胞沿血管、淋巴管或直接溢出瘤体，在四周形成游离细胞，然后增殖分裂形成肿瘤灶所致，HIFU在杀死肿瘤细胞的同时，可阻断肿瘤周围的血管，从而阻止肿瘤转移。从而推测HIFU可降低肿瘤的复发与转移，随着研究的深入，更多的临床数据会证实这一理论推测。

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［3］Shaib YH，Davila JA，El-Serag HB.The epidemiology of pancreatic cancer in the United States:Changes Below the Surface〔J〕.Aliment Pharmacol Ther，2006，24(1):87.

［4］陆星华.我国胰腺癌诊断的现状和发生前景〔J〕.中华内科杂志，1997，6(7):435.

［5］Günzburg WH.Novel clinical strategies for the treatment of pancreatic carcinoma〔J〕.Trends in Molecular Medicine，2001，7(1):30.

［6］Fruehauf JH，Back W，Eiermann A，et al.High-intensity focused ultrasound for the targeted destruction of uterine tissues:experiences from a pilot study using a mobile HIFU unit〔J〕.Arch Gynecol Obstet，2008，277(2):143.

［7］谢德荣，姚 波，陈积圣，等.高强度体外聚焦超声热疗治疗晚期胰腺癌近期疗效观察〔J〕.肿瘤防治杂志，2001，8(5):510.

［8］Leslie TA，Kennedy JE.High intensity focused ultrasound in the treatment of abdominal and gynaecological diseases〔J〕.Inter J Hyperthermia，2007，23(2):173.