胃腺癌伴非典型类癌合并间质瘤、胆管错构瘤的临床观察

栾中华 李秀娟

胃肠道间质瘤是胃肠道中最常见非上皮来源肿瘤，胃癌与胃间质瘤同时发生是非常罕见的，其发现多带有偶然性，一般在胃癌手术过程中或术后病理检查时发现，类癌是一组发生于胃肠道和其他器官能产生小分子多肽类或肽类激素的肿瘤，胃腺癌合并类癌极为罕见。胆管错构瘤易被外科医生误认为肝脏转移结节，本例患者并发有腺癌伴非典型类癌合并间质瘤、胆管错构瘤更是罕见。本文结合文献对其临床病理特征进行探讨。

1 资料与方法

1.1 临床资料

患者，男性，72岁。因无特殊诱因出现吞咽困难，进食时明显，于2012年2月15日入院。无恶心呕吐、烧心、反酸、黑便、发热等症状。体检:腹部平坦，无压痛、反跳痛，浅表淋巴结未触及肿大。腹部彩超显示:肝左叶后方低回声(考虑淋巴结转移)，肝内稍高回声。胃镜检查结果显示贲门癌。食管钡餐检查结果显示:贲门处黏膜破坏，可见大小为1.7 cm×1.0 cm的类圆形充盈缺损影及表面小龛影。CT检查显示贲门胃底壁明显增厚，可见不规则软组织团块影突出腔外，大小为4.6 cm×3.5 cm;增强扫描后病灶呈不均匀轻中度强化，胃小弯侧见肿大淋巴结影，肝右叶见稍低密度影，大小为0.7 cm，边界不清;诊断为贲门胃底溃疡型胃癌伴淋巴结肿大，肝右叶小低密度灶，转移不排除。术中探查见肝脏左叶近肝缘处有一灰白色结节，大小为0.5 cm×0.5 cm，质地硬，胃肿瘤位于贲门胃底后壁处，溃疡浸润型，大小为9 cm×7 cm，向后侵出浆膜，未见淋巴结肿大，行近端胃大部切除术+D2淋巴结清扫术。

1.2 方法

标本经4%甲醛固定，常规石蜡包埋，4 μm切片，HE染色。免疫组化染色采用SP法。所有一抗试剂AE1/AE3、CgA、NSE、Syn、CD56、EMA、CD117、S100、CD34、FⅧ、AFP、CD31、CEA 及 En Vision 试剂盒，均购自福建迈新生物技术开发有限公司。

2 结果

2.1 巨检

胃体小弯侧近贲门处见一浸润溃疡型肿物，大小5 cm×4 cm×2 cm，侵犯胃壁全层，于浆膜外形成癌结节，胃大弯侧及小弯侧见淋巴结多枚。肝脏送检组织呈灰白淡黄色，切面见界限较清的灰白色区域，直径为0.5 cm。

2.2 镜检

浸润溃疡肿物由腺癌及类癌组成，2种类型分界较清，类癌区域肿瘤组织坏死明显，胃壁全层均见肿瘤细胞浸润，于浆膜外形成癌结节，淋巴结见类癌转移。小弯侧肿大结节中见梭形细胞浸润，部分细胞内见空泡样结构，核分裂罕见。肝脏送检组织由管状和分枝状管腔构成，周围有致密胶原纤维围绕，细胞无异型性。

2.3 免疫组化结果

间质瘤区域免疫组化结果:CD117(+)，S100(弱+)，CD34(+)，SMA(－);类癌区域免疫组化结果:AE1/AE3(－)，Syn(+)，CgA(+)，NSE(±)，CD56(－)，EMA(－);胆管错构瘤区域免疫组化结果:CgA(－)，AE1/AE3(+)，FⅧ(－)，AFP(－)，CD31(－)，CEA(－)。病理检查诊断结果:胃贲门浸润溃疡型中、低分化腺癌合并非典型类癌，小弯侧见肿大结节呈间质瘤。肝脏送检组织为胆管错构瘤。

3 讨论

3.1 类癌

类癌起源于神经外胚层的APUD细胞，是一类罕见的、生长缓慢的上皮细胞肿瘤，胃肠道是其最好发的部位，而又以阑尾、直肠和回肠最多见，由于其组织结构象癌，具有恶变倾向，但较少发生转移，所以称类癌［1］。胃类癌仅占胃肠道类癌的2.5%［2］。如果腺癌中出现分化的神经内分泌细胞，但其数目在癌组织成分中所占的比例较小，不足50%，称为腺癌伴神经内分泌分化，低分化腺癌中神经内分泌细胞发现率明显高于高分化腺癌。Fukui等［3］研究显示，出现神经内分泌分化的胃肠道肿瘤p53突变率明显高于无内分泌分化者，这种突变可能更有利于多能干细胞的多向分化，神经内分泌分化已经成为影响胃肠道肿瘤预后的一个独立性因素。胃癌伴神经内分泌分化仍属于腺癌的范畴。有神经内分泌分化的胃肿瘤可以分为以下4型［4］:①高分化和生长缓慢的高分化神经内分泌肿瘤，传统上称为类癌，由胃黏膜的任何神经内分泌细胞组成。②伴有明显神经内分泌分化(小梁状、玫瑰花结，岛屿状，NSE和其他神经内分泌标记物免疫反应阳性)形态特征的肿瘤，但其非典型性形态学特征同样明显(明显浸润，坏死，核分裂活跃)。被不同的学者分别称为非典型类癌、神经内分泌癌和大细胞神经内分泌癌，可能是一组多相性的肿瘤，这样可以解释其在不同的研究中有不同的预后。③小细胞癌，在形态上类似于比较常见的肺小细胞癌，以高度侵袭性为其临床特征。④其他典型的弥漫型或肠型腺癌，具有嗜银细胞或某些神经内分泌细胞表型的细胞。少数情况下，在H E切片上可以识别神经内分泌细胞，因为这些细胞有明显的嗜酸性颗粒，类似于Paneth细胞，这些肿瘤的行为与普通的腺癌没有不同。文献中描述有神经内分泌癌的多数胃肿瘤属于第2或第3种类型，混合存在的情况也有时发生，特别是在第3种类型和第4种类型之间，腺癌同时发生类癌但又各自独立的病例也有报道。本例患者病理类型属于第2种，非典型类癌。其缺乏特殊临床征象，可表现为皮肤潮红、恶心、呕吐、腹泻、上腹烧灼感，阵发性腹部绞痛等综合症状，称为类癌综合征［5］。类癌综合征虽然有助于诊断，但仅1.6%类癌出现上述症状，且几乎均发生于肝转移患者，胃类癌主要分泌5-羟色胺酸，极少分泌5-羟色胺，因而出现类癌综合征极少［2］，而本例胃类癌并发腺癌症状不典型。

类癌范围超过50%则称为腺癌合并类癌，胃腺癌合并类癌极为罕见。根据病理表现将其分为三类:①胃腺癌细胞与类癌细胞交错分布，称为混合癌;②癌细胞同时具有内、外分泌的特性;③腺癌与类癌相邻但彼此没有交叉。我们所报道的这例腺癌与类癌形成同一肿块，但显微镜下彼此并不交叉属第三类。类癌通常被认为生长缓慢恶性程度不高，其恶性潜质与转移率取决于原发部位、原发瘤的大小、多中心性、胃壁的浸润深度、组织学生长方式以及细胞核内DNA的含量等，一般较腺癌的预后较好。直径＜2 cm者与良性肿瘤的预后相似，直径＞2 cm或有淋巴结转移者预后较差;多灶或混合性类癌及小细胞神经内分泌癌预后更差。胃类癌的治疗取决于肿瘤大小、浸润程度及生物学行为。肿块直径小于1 cm的病灶可试行内镜下电灼切除术。肿瘤直径1～2 cm，尚未突破浆膜，无淋巴结转移者，可行距肿瘤边缘5 cm的局部切除或胃大部切除术;肿瘤直径大于2 cm或浆膜受累、区域淋巴结转移者，应行胃癌根治术;对多发病变、病灶呈弥漫性、区域淋巴结转移者，行全胃切除;如伴有孤立性肝转移灶者，可行根治性胃切除加肝叶切除。

3.2 胃肠道间质瘤

胃肠道间质瘤(GIST)是最常见的胃肠道间叶源性肿瘤，通常被认为起源于胃肠道Cajal细胞［6］或间质干细胞并存在KIT或PDGFRA基因的突变［7］。较早之前文献报道的一系列发生于胃肠道的间叶源性肿瘤包括胃肠道平滑肌瘤、平滑肌瘤母细胞瘤、平滑肌肉瘤、神经纤维瘤、自主神经瘤及神经鞘瘤等，现在认为除少数真正的平滑肌瘤和神经鞘瘤外，其余大部分胃肠道间叶肿瘤均属于 GIST［8］。GIST发病率为1.5/100 000/年［9，10］通常发生在成年人，发病高峰位于60～70岁［11］，推测本病好发于高年龄段人群可能与消化道癌患者年龄通常较大有关。组织学上，GIST大致可分为梭形细胞型、上皮样细胞型及混合型。其中胃的GIST梭形细胞型可以进一步分为硬化性、栅栏状、富于细胞性及肉瘤样等4种亚型，上皮样细胞型也可以进一步分为硬化性、非黏着性、富于细胞性及肉瘤样等4种亚型。据报道GIST可以与许多肿瘤并存，这种病例发生率可达4.5%～30%［12］。在这些病例中，胃部是发生最多的部位，可能存在有某种共同的致病因素长期作用的结果，从而导致上皮细胞和间质细胞都发生了肿瘤性改变，比如长期幽门螺旋杆菌感染。最常见的并发肿瘤是胃肠道腺癌，其他类型包括淋巴瘤、白血病、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、肾上腺皮质腺瘤［13，14］。

3.3 胆管错构瘤

胆管错构瘤也称为Von Meyenburg或Moschcowitz综合征以及胆管板异常。在大体病理学上，肝的胆管错构瘤一般表现为在肝内弥散分布的灰白结节状病灶，直径一般在0.1～1.0 cm［15］。如果病变较大，可通过超声检测出来，镜下表现为胆管错构瘤病灶由无序的管状、分枝状、迷路状及囊状扩张的胆管构成，胆管被覆单层立方上皮或扁平上皮，尽管单个腺体可呈不规则生长结构，并无细胞非典型性。部分胆管内可见胆汁，胆管及病灶周围绕以致密胶原纤维，可见少量淋巴细胞浸润，低倍镜下，病灶与肝组织界限清楚。免疫组化:病变胆管与小叶间胆管表达一致，CK19(+)，CK20(－)，CEA(－)。胆管错构瘤的发病机理包括缺血、炎症以及遗传学遗传［16］，其中后者与肾和(或)肝的多囊性疾病具有相关性，其实遗传学遗传至少与某些病例的发生有关。胆管错构瘤可被外科医师误诊为转移癌，Chamlou等［17］报道在胰腺癌患者中，在外科手术冷冻切片时胆管错构瘤容易被误认为是肝脏转移灶，从而使得在首次手术时胰十二指肠切除术不能进行。本例患者CT检查显示肝右叶于门静脉期见稍低密度影，大小约0.7 cm，边界不清，临床怀疑肝脏转移灶行切除活检，术后石蜡切片显示为胆管错构瘤。这提示在外科医生根据患者临床分期制定手术或其他治疗方案时，对于影像学报告肝脏小的结节状病灶应该慎重考虑，鉴别转移癌及胆管错构瘤。Boris等［18］报道在1例53岁乳腺中分化浸润型导管癌女性患者，术前肝脏超声检查时发现肝左右叶均见大量结节，高度怀疑转移癌，随后的磁共振胆管造影术显示结节直径均小于1 cm，而且结节与肝内胆管树不相连，考虑为胆管错构瘤，患者仅仅进行了单纯乳腺癌的治疗，术后2年未见复发及转移 。Yasuhiko等［19］报道磁共振胆管造影术在鉴别胆管错构瘤方面也有较好的作用。

本例患者是1种复合性肿瘤，是4种良恶性肿瘤并存，目前文献尚无报道。张高等［20］曾经报道残胃腺癌伴神经内分泌分化合并间质瘤1例，是3种肿瘤并存，目前对于这种复合性肿瘤的组织学结构，可有如下几种解释:①不同的细胞同时或先后发生恶变;②肿瘤起源很近，彼此浸润融合;③由同1种多能干细胞向不同方向分化［21］。其治疗及预后有待进一步探索。

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