儿科用药问题及对策分析

华北电网有限公司北京电力医院（100073）朱素君 唐亚娟

儿童健康保障是关系到国家未来的大事，在我国0～14岁人口占总人口的16.6%[1]。但儿童药品缺乏、儿童用药成人化是目前世界范围内广泛存在的问题，在我国儿科用药现状也同样不容乐观。

1 儿童生理病理特点

儿童是一个特殊的群体，其脏器和身体机能一直处于不断生长、成熟和完善的过程中。通常将儿童按年龄分为6期：新生儿期（0～28天）；婴儿期（1月～1周岁）；幼儿期（1～3岁）；学龄前期（3～6岁）；学龄期（6～12岁）；青春期（12～18岁）。不同年龄段儿童的身高、体重、器官功能差别很大，对药物的反应和药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄与成人有很多不同。

儿童期疾病与成人也有很大差异，年龄越小，差别越大。一般来说，儿童因为生长发育的原因对营养物质需求相对较成人高，但消化力低下，极易出现消化不良，出现呕吐、腹泻，甚至脱水和酸中毒。此外儿童免疫系统发育不完善，容易发生感染性疾病，且疾病发展迅速。因此儿科用药，相对呼吸系统疾病用药、胃肠道疾病用药和营养类用药比较多。

2 儿科用药存在的问题

儿童特别是婴幼儿、新生儿和早产儿在生理、生化、病理等方面均与成人明显不同，因此不能将儿童简单视为成人的缩影，在疾病治疗过程中不能简单的按体重或体表面积计算药物剂量，而不考虑到药物在儿童的安全有效性和药效药代动力学方面与成人的差异。但由于种种原因的存在，很少有专门为儿童生产的药品，目前儿科用药存在诸多问题。

2.1临床用药信息缺乏 一般来说，儿科专用的药物，如药品名称或包装上注明“小儿”、“儿童”等字样的药物其儿童用药信息相对完整，但更多的用于儿童的非儿科专用药物其说明书中，儿童用药信息缺乏。1973年出版的《医生案头参考》一书中的2000种药品中约80%的药品没有儿童用药参考信息[2]。

由于儿童用药信息缺乏造成儿科超说明书用药现象严重。在南非，调查结果显示有7.5～40%成人患者超说明书用药，而住院儿童中有近1/3存在该问题，而新生儿超说明书用药可达90%以上[3]。即使在发达国家，儿科超说明用药也同样十分普遍。一项意大利医疗机构的调查结果显示重症监护病房[4]处方中36%～37%患儿存在超说明书用药，门诊处方中11%～37%患儿存在超说明书用药。

超药品说明书用药在很大程度上弥补了儿科药物的不足，具有一定的合理性，但同时患儿也承担着巨大风险。临床上有很多成人可以安全使用、但儿童不宜使用的药物，由于使用之初没有相关的试验和经验，在儿科使用后对患儿造成不良反应，有的不良反应甚至是用药之后过了相当长的时间才体现出来。最典型的就是四环素类药物，儿童使用这类药物后会出现牙齿黄染、牙畸形。此外，如磺胺异唑能引起的新生儿核黄疸、咪达唑仑与红霉素合用引起的患儿知觉丧失[5]。Woods等学者认为，每年约有7万名住院儿童经历药物不良事件，而其中约有60%是可以预防的[6]。药物不良反应（ADR）对儿童用药安全构成了极大威胁，根据2006年参加国家药品不良反应监测的儿童医院报告的相关资料显示，儿科药物不良反应发生率达12.9%，其中新生儿可达24.4%，而成人仅6.9%[7]。儿童药物临床试验少是导致儿童药物临床使用信息缺乏的主要原因。现有药物I期临床试验结果基本来自于成人数据。由于儿科开展药物临床研究难度大、费用高，而后期市场回报少等因素的影响，药物在儿童群体中的临床研究还没有得到真正广泛的开展，这导致大部分上市药物在缺乏儿童药代动力学数据的情况下在广大儿童患者群体中“试用”。

1.2药品剂型规格不能满足儿科需要 虽然WHO提出了“为儿童制备更好的药物”、“量身定制儿童药物”的口号，但儿童药品缺乏仍是目前全世界存在的严峻问题。儿科临床使用的药品大多对儿童并不适宜，儿童使用“成人药品”的现象广泛存在。这是因为目前市场上的药品很少有为儿童专门设计的剂型规格，远不能满足从新生儿到青春期的不同年龄段儿童的用药需求。

不同年龄段儿童可选择不同的适用剂型。如新生儿可选用栓剂；婴幼儿口服应选用滴剂、糖浆剂等液体制剂；6～11岁的学龄儿童，可选择口腔崩解剂、咀嚼片剂和包衣片。较大的胶囊剂、丸剂或片剂可能给低龄儿童造成吞咽困难及损伤，这种损伤对于年龄较小的儿童甚至可能是致命的[8]。儿童尤其是婴幼儿不易吞服片剂，家长一般将其研成细粉，加水灌服，这样往往会损伤儿童的口腔黏膜或牙齿，甚至将药液灌入气管，引起咳嗽、感染等。此外，肠溶片、缓控释制剂只能整片吞服，无法给小儿用药。一般来说，颗粒剂、溶液剂、混悬剂等剂型儿童更适用；且大多儿童适用的剂型（如干糖浆）比普通剂型（如片剂）价格要贵很多倍，这也限制了儿童剂型的开发研究。近几年随着对儿科用药的重视，儿童规格及剂型的药品虽有所增加。浙江大学附属儿童医院1991年曾对本院618种库存药品进行分析，结果发现儿童品规的药品有36种，占总数的5.8%。15年后，再次对该院的1103种库存药品进行分析，调查结果发现儿童品规药品增加达到64种，但总比率相等（5.8%），儿童剂型缺乏的现象并没有随着时间推移得到改善[9]。

美国药典（USP）MEDMARX数据库统计结果显示，2006～2007年在造成危害的儿科用药错误中，最常见的是剂量错误[10]。在儿科死亡病例中，由于滥用、超剂量和蓄积中毒等不合理用药占55.56%[11]。这些现象均暴露儿科用药中存在的严重剂量问题。儿科用药剂量必须根据患儿体重或体表面积精确计算，但没有药物有满足各个年龄段儿童使用的不同规格，因此儿科分剂量使用药物十分广泛，但分剂量使用就存在很大的剂量准确性问题。有人曾对手工拆分药品的准确性进行实验，结果有近半数以上剂量分割不合格[12]。而茶碱、苯巴比妥、卡马西平等治疗窗窄的药物，若分剂量不准确可能会导致血药浓度波动较大，甚至中毒。此外，拆分药物使用还存在其他诸多不安全因素。首先因拆分使药物稳定性下降，如阿莫西林克拉维酸钾分散片，克拉维酸钾的化学性质不稳定，受潮或受热都能加速它们降解，不按生产规格用药，剩余的药物因药物储藏条件的改变而变质。其次，如缓释剂、控释剂和肠溶制剂等剂型不能分割后服用，否则既影响了药物的吸收、利用，用量也不确切，也易因服药过量而引起不良反应。儿科经常有些药低龄儿童只能服用1/4片甚至1/8片（如螺内酯片、氢氯噻嗪片），而有些患儿家属因为不能正确理解几分之一片的含义，如将1/4片误服成4片，这可能造成严重不良后果[13]。据报道，6岁以下患儿不按生产规格用药的比例占七成以上，而且随着年龄的下降不按生产规格用药的比例不断攀升[14]。

3 促进儿科安全合理用药的措施

优秀的儿科医生除需要过硬的临床技术外，还必须熟悉儿科用药的药物选择、给药方法、剂量计算、药品不良反应及儿童禁用、慎用的药物等多方面的知识。但全方位保证儿童用药安全还需要政府、药企等社会各方面的共同努力。

3.1加强儿童药品研发的政策扶持 政府应在儿童药物研发方面给予更多的政策支持。首先应在现有法律的基础上增加对儿童药品上市的要求，制定相应的法律法规要求新上市药物进行儿童用药的数据补充，可通过专利和市场保护来激励医院和科研单位开展对于儿童药物剂型和规格的研究，也可以采取发放贷款和奖励的方式，对研发生产儿童用药的企业进行利益驱动，促进厂家在儿童用药领域的可持续性发展。在国家政策扶植下，科研单位与生产企业应携手开发儿科药品，努力完善现有药品的儿童使用信息，为儿童药物的临床使用提供有效、安全的保障。

近几年，我国在加强儿童药品安全保障方面取得了不少成绩。2011年国务院发布的《中国儿童发展纲要（2011～2020年）》明确提出“鼓励儿童专用药品研发和生产”。同年卫生部出台了《关于加强孕产妇及儿童临床用药管理的通知》（卫办医政发[2011]112号）。更可喜的是目前我国已出版首部《中国国家处方集（儿童卷）》。

3.2加强儿童药品剂型和规格的研究开发上市药物若用于儿科，在药物剂型、规格等方面应有进一步研发。目前，世界儿科药物剂型有两大特点：生产口服制剂替代只有注射的制剂和针对小儿喂药困难，生产糖浆剂及含糖颗粒，并加入水果香料以改善口感，使患儿易于接受。对于儿科需求量大、剂量受年龄因素影响显著的药品，应生产多种规格的产品，以方便临床使用[15]。而大多药厂因儿童药品的研发资金投入高；生产工艺相对复杂、生产成本较高，需小批量、多批次生产，利润相对较低等因素影响不愿意开发生产，这也是导致儿科适宜的剂型和规格的一个重要原因[16]。医药科研、生产企业及医疗单位应从保证儿科用药的安全有效出发，大力开发适合儿科使用的药品。除了考虑到儿科对药物剂型规格的特殊需要外，还应考虑到儿童服药的依从性，如药物的颜色、形状、味道等对儿童服药的影响。

3.3加强儿科ADR监测 保证用药安全的一个重要监管举措就是开展ADR监测。我国的儿童ADR监测工作起步较晚，上世纪八十年代中期上海第一医科大学附属儿童医院（现上海复旦大学附属儿科医院）首次报道了我国2天～12.5岁住院患儿ADR发生率为12.9%。目前，我国ADR监测采用自发呈报系统为主，儿科药物不良反应上报应受到儿科临床的重视，同时开展儿童ADR监测的国内、国际间交流，以更好地保障儿童用药安全。