糖尿病与肿瘤关系研究进展

杨 梅综述，邓华聪审校

（重庆医科大学附属第一医院内分泌科 400016）

2010年全球范围内有2.85亿糖尿病患者，这个数字在未来的20年内预期将达到4.39亿［1］。与此同时，近年癌症的发病率和病死率呈现逐步上升的趋势［2］。近年来，多项研究表明在糖尿病患者群中直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、子宫内膜癌更为常见，而男性糖尿病患者的前列腺癌的发病率有降低趋势［3］。目前，糖尿病导致恶性肿瘤发病率增加的确切机制仍不清楚。雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信号通路的异常激活、高血糖、高胰岛素血症、肥胖、氧化应激等因素可能在糖尿病并发恶性肿瘤中起着重要作用。

1 糖尿病与肿瘤发生风险的关系

流行病学研究发现糖尿病和各种类型的癌症在统计学上呈正相关。近年来相关分析结果表明，糖尿病对肝脏、胰腺、子宫内膜癌的发生率影响最大，而对结直肠癌、乳腺癌、膀胱癌的影响相对较小。

1.1 糖尿病与肝癌 近些年，越来越多的证据表明糖尿病和肝癌之间有着密切的联系。其中，Wang等［4］分析表明，与非糖尿病患者相比，糖尿病患者患肝癌的风险增加2.01倍（95%CI：1.61～2.51），且这种关联独立于饮酒、肝硬化及乙型肝炎病毒感染史。此外，糖尿病与肝癌的死亡率也呈正相关（OR：1.56，95%CI：1.30～1.87）。研究中纳入的研究文献无明显异质性。

1.2 糖尿病与胰腺癌 近年来临床研究发现，糖尿病是胰腺癌发生的独立危险因素。然而，关于糖尿病是腺癌的临床表现还是其危险因素仍存在争议。Ben等［5］研究证实，糖尿病是胰腺癌的独立危险因素（OR：1.94；95%CI：1.66～2.27）。同时发现，糖尿病病程1～4年的患者（OR：1.95；95%CI：1.65～2.31）比糖尿病病程超过4年的患者（OR：1.49；95%CI：1.05～2.12）发生胰腺癌的风险更高，但明显低于糖尿病病程少于1年的患者（RR 5.38；95%CI：3.49～8.30）。

1.3 糖尿病与子宫内膜癌 子宫内膜癌是常见的妇科三大肿瘤之一，近年来在全世界范围内其发病率呈现逐渐上升的趋势。Friberg等［6］研究显示，糖尿病妇女发生子宫内膜癌的风险显著增加（RR：2.10；95%CI：1.75～2.53），并且这种关系在病例对照研究中（RR：2.22；95%CI：1.80～2.74）强于其在队列研究中（RR：1.62；95%CI：1.21～2.16）。然而，该研究没有发现糖尿病妇女子宫内膜癌的死亡风险增加。国内宋力［7］通过分析亦得出糖尿病增加子宫内膜癌的危险性，其危险度为1.72（95%CI：1.19～2.48）。

1.4 糖尿病与乳腺癌 目前，流行病学研究发现，糖尿病与乳腺癌有一定的相关性。Larsson等［8］研究发现，糖尿病可使乳腺癌的发病风险提高1.20倍（95%CI：1.12～1.28）。糖尿病和乳腺癌死亡风险的相对危险度为1.24（95%CI：0.95～1.62）。亚组分析中发现，相对于处于绝经期前的妇女，绝经后妇女发生乳腺癌的风险增加，然而这种差异无统计学意义。Peairs等［9］研究也显示，与非糖尿病患者比较，糖尿病并发乳腺癌的死亡风险明显增高（OR：1.49；95%CI：1.35～1.65）。

1.5 糖尿病与非霍奇金淋巴瘤 免疫缺陷是糖尿病和非霍奇金淋巴瘤共同的发病机制。糖尿病可以降低免疫功能，削弱免疫监视，容易诱发恶性淋巴瘤，是淋巴瘤的危险因素之一。2项荟萃分析均证实糖尿病与非霍奇金淋巴瘤发病风险呈正相关［10-11］。Chao等［10］研究得出，糖尿病可使非霍奇金淋巴瘤的发病风险提高1.28倍（95%CI：1.07～1.53）。亚组分析中，女性糖尿病患者发生非霍奇金淋巴瘤风险（RR：1.60；95%CI：1.15～2.22）明显高于男性（RR：1.15；95%CI：0.84～1.59）。相关性的研究结果有显著的地区差异性，在欧洲（RR：l.23；95%CI：0.99～1.52）和亚洲（RR 1.74；95%CI：1.31～2.33）糖尿病和非霍奇金淋巴瘤有显著相关性，而在北美地区这种关联较弱（RR：1.11；95%CI：0.82～1.50）。Mitri等［11］研究发现，糖尿病患者发生非霍奇金淋巴瘤的总体风险为1.19（95%CI：1.04～1.35）.而就糖尿病类型而言，1型糖尿病患者（年龄小于30岁）发生非霍奇金淋巴瘤的风险为非糖尿病患者的1.27倍（95%CI：0.82～1.99），各研究之间没有异质性（P＞0.10）；而2型糖尿病患者（年龄大于30岁）的发生非霍奇金淋巴瘤的风险为1.32倍（95%CI：0.93～1.86），但各研究之间存在异质性（P=0.04）。就性别而言，女性糖尿病患者发生非霍奇金淋巴瘤的风险（RR：l.38；95%CI：1.06～1.80）高于男性（RR：0.98；95%CI：0.79～1.22）。总之，多项研究分析均显示，糖尿病在一定程度上使非霍奇金淋巴瘤的发病风险增加。

1.6 糖尿病与前列腺癌 目前，流行病学研究关于糖尿病与前列腺癌的关系尚存在争议。迄今为止，2篇荟萃分析均提示糖尿病与前列腺癌之间存在相反关系。Bonovas等［12］分析发现，糖尿病患者患前列腺癌风险比非糖尿病患者降低9%（RR：0.91；95%CI：0.86～0.96）。Kasper等［13］在2006年通过搜索Embase和Medline（从1971年至2005年）纳入19篇文献进行荟萃分析发现糖尿病与前列腺癌存在负相关（RR：0.84；95%CI：0.76～0.93）。

1.7 糖尿病与结直肠癌 糖尿病与结直肠癌关系密切，存在共同危险因素，如肥胖、高热量饮食、缺乏运动等。Larsson等［14］研究发现，2型糖尿病和结直肠癌存在一定的相关性（RR：1.30；95%CI：1.20～1.4），同时在男性和女性之间无明显差异（女性 RR：1.33，95%CI：1.23～1.44；男性 RR：1.29，95%CI：1.15～1.44）。邵琦等［15］研究了90 869例患者后分析发现，糖尿病患者结直肠癌发生率较对照组高，且差异有统计学意义（OR：1.43；95%CI：1.29～1.60）。同样，对于男性和女性糖尿病患者，其结直肠癌危险性均较对照组高。

1.8 糖尿病与膀胱癌 Larsson等［16］研究显示，与非糖尿病患者相比，糖尿病患者的膀胱癌风险显著增加（RR：1.24；95%CI：1.08～1.42）。这些研究之间存在显著的异质性（P＜0.000 1）。MacKenzie等［17］研究发现，糖尿病患者膀胱癌发病风险比值比OR为2.2（95%CI：1.3～3.8），同时在糖尿病病史较长（病史大于16年，OR：3.6；95%CI：1.1～11.2）和口服降糖药（OR：3.3；95%CI：1.5～7.1）的患者中这种风险更强。研究结果均表明，糖尿病患者膀胱癌风险增加。

1.9 糖尿病与肾癌 在近几年内肾癌发生率不断增加，已知肥胖、吸烟、高血压与其关系密切。有研究对糖尿病与肾癌发生关系进行了评估。结果显示糖尿病患者肾癌发生风险增加1.42倍（95%CI：1.06～1.91），各研究之间存在一定异质性（P＜0.01）。就性别而言，相对于男性（RR：1.26；95%CI：1.06～1.49），女性患者发生肾癌风险更高（RR：1.70；95%CI：1.47～1.97）［18］。

2 糖尿病增加肿瘤发生风险的可能机制

2.1 高血糖 葡萄糖是肿瘤细胞的惟一能量来源，可为肿瘤细胞的生长提供能量，因此，高血糖状态可作为营养基而促进肿瘤细胞的生长［19］。先有糖尿病，后发现恶性肿瘤，可能与长期高血糖对正常器官的慢性刺激有关。此外，长期的血糖增高可以导致细胞有氧代谢障碍，无氧酵解增加，通过糖酵解的增强，正常细胞可通过适应这种高血糖状态而发生恶性转化变为肿瘤细胞［20］。

2.2 高胰岛素血症 胰岛素抵抗与高胰岛素血症是2型糖尿病患者的主要病理生理改变。胰岛素抵抗是指胰岛素在促进葡萄糖摄取和利用方面的效能下降，导致代偿性高胰岛素血症。胰岛素是人和动物体内一种主要的合成代谢激素，与恶性肿瘤关系极为密切。胰岛素影响细胞代谢和生长，并调节糖类、氨基酸和脂肪的代谢。高水平胰岛素使胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor，IGF）信号转导系统过度激活，抑制胰岛素样生长因子结合蛋白（insulin-like growth factor binding protein，IGFBP）的合成，使得IGFBP减少，从而提高IGF的生物活性。IGF-l受体和胰岛素受体约有80%的同源性，而前者是恶性肿瘤的重要促发因子［21］。同时，胰岛素的促有丝分裂作用在肿瘤细胞中会增强，在促进肿瘤发生和发展中起重要作用［22］。胰岛素作为IGF的刺激物，影响mTOR信号通路的激活，而mTOR将能量、营养代谢和细胞生长、分裂联系在一起，因而在糖尿病和癌症的发生、发展起着纽带作用［23］。

2.3 血管内皮生长因子 血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）作为特异性的血管内皮细胞分裂素，作用于体内血管内皮细胞，引起内皮细胞分裂增殖，诱导血管形成，是目前已知的作用最强的促血管生成因子，与多种肿瘤的生长、转移和预后密切相关［24］。同时VEGF可以增加血管的通透性，尤其是微小血管的通透性，引起血浆蛋白渗漏到细胞外基质，在细胞外基质中沉着，为成纤维细胞和血管内皮细胞的迁入提供条件基质，为肿瘤细胞的生长和新生毛细血管网的建立提供营养。在肿瘤组织内、外都可以大量分泌VEGF，目前研究认为VEGF水平的增高对于肿瘤的生长和转移起着重要作用［24］。糖尿病患者高水平的胰岛素及IGF均能显著增加细胞VEGF的分泌，利于肿瘤血管生成，促进肿瘤的发生、发展。

2.4 性激素水平异常 高胰岛素血症可降低肝脏合成蛋白的能力，血循环中的性激素结合蛋白水平下降，从而导致机体有生物活性的雌激素水平升高，是乳腺癌的致病因素之一［25-26］。此外，子宫内膜是雌激素的靶器官之一，雌激素水平的升高可导致子宫内膜增生而发生癌变［27］。

综上所述，在预防恶性肿瘤方面，对糖尿病的预防和控制可能非常重要，减少和控制糖尿病的发生将有益于降低恶性肿瘤的发病风险。糖尿病导致肿瘤发病率增加的机制，除了高血糖和高胰岛素血症2个因素之外，恶性肿瘤与糖尿病诱发因素还有诸多相关性，尽管其中一些机制目前尚不完全清楚。这些因素包括血管内皮生长因子升高、激素水平异常、遗传因素、免疫功能紊乱、微量元素的缺失、肥胖、自主神经病变等。

［1］Shaw JE，Sicree RA，Zimmet PZ.Global estimates of the prevalence of diabetes for 2010and 2030［J］.Diabetes Res Clin Pr，2010，87（1）：4-14.

［2］Jemal A，Bray F，Center MM，et al.Global cancer statistics［J］.CA Cancer J Clin，2011，61（2）：69-90.

［3］Vigneri P，Frasca F，Sciacca L，et al.Diabetes and cancer［J］.Endocr-Relat Cancer，2009，16（4）：1103-1123.

［4］Wang C，Wang X，Gong G，et al.Increased risk of hepatocellular carcinoma in patients with diabetes mellitus：A systematic review and meta-analysis of cohort studies［J］.Int J Cancer，2011，130（7）：1639-1648.

［5］Ben Q，Xu M，Ning X，et al.Diabetes mellitus and risk of pancreatic cancer：a meta-analysis of cohort studies［J］.Eur J Cancer，2011，47（13）：1928-1937.

［6］Friberg E，Orsini N，Mantzoros CS，et al.Diabetes mellitus and risk of endometrial cancer：a meta-analysis［J］.Diabetologia，2007，50（7）：1365-1374.

［7］宋力.糖尿病作为子宫内膜癌危险因素的 Meta分析［J］.内蒙古医学杂志，2009，41（11）：1291-1295.

［8］Larsson SC，Mantzoros CS，Wolk A.Diabetes mellitus and risk of breast cancer：a meta-analysis［J］.Int J Cancer，2007，121（4）：856-862.

［9］Peairs KS，Barone BB，Snyder CF，et al.Diabetes mellitus and breast cancer outcomes：a systematic review and meta-analysis［J］.J Clin Oncol，2011，29（1）：40-46.

［10］Chao C，Page JH.Type 2diabetes mellitus and risk of non-Hodgkin lymphoma：a systematic review and meta-analysis［J］.Am J Epidemiol，2008，168（5）：471-480.

［11］Mitri J，Castillo J，Pittas AG.Diabetes and risk of non-Hodgkin′s lymphoma：a meta-analysis of observational studies［J］.Diabetes Care，2008，31（12）：2391-2397.

［12］Bonovas S，Filioussi K，Tsantes A.Diabetes mellitus andrisk of prostate cancer：a meta-analysis［J］.Diabetologia，2004，47（6）：1071-1078.

［13］Kasper JS，Giovannucci E.A meta-analysis of diabetes mellitus and the risk of prostate cancer［J］.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev，2006，15（11）：2056-2062.

［14］Larsson SC，Orsini N，Wolk A.Diabetes mellitus and risk of colorectal cancer：a meta-analysis［J］.J Natl Cancer Inst，2005，97（22）：1679-1687.

［15］邵琦，任颖，赵催春，等.糖尿病患者罹患结直肠癌危险性的 Meta分析［J］.中国循证医学杂志，2011，11（5）：518-523.

［16］Larsson SC，Orsini N，Brismar K，et al.Diabetes mellitus and risk of bladder cancer：a meta-analysis［J］.Diabetologia，2006，49（12）：2819-2823.

［17］MacKenzie T，Zens MS，Ferrara A，et al.Diabetes and risk of bladder cancer：evidence from a case-control study in New England［J］.Cancer，2011，117（7）：1552-1556.

［18］Larsson SC，Wolk A.Diabetes mellitus and incidence of kidney cancer：a meta-analysis of cohort studies［J］.Diabetologia，2011，54（5）：1013-1018.

［19］Opipari A，Liu JR.Glucose deprivation activates AMPK and induces cell death through modulation of akt in ovarian cancer cells［J］.Gynec Oncol，2011，122（2）：389-395.

［20］Zhou J，Huang W，Tao R，et al.Inactivation of AMPK alters gene expression and promotes growth of prostate cancer cells［J］.Oncogene，2009，28（18）：1993-2002.

［21］Frasca F，Pandini G，Sciacca L，et al.The role of insulin receptors and IGF-I receptors in cancer and other diseases［J］.Arch Phys Bioch，2008，114（1）：23-37.

［22］鄞国书，徐冬川，林少达.糖尿病并发恶性肿瘤机制研究进展［J］.药品评价，2011，13（13）：14-18.

［23］Zoncu R，Efeyan A，Sabatini DM.mTOR：from growth signal integration to cancer，diabetes and ageing［J］.Nature Rev Mol Cell Biol，2011，12（1）：21-35.

［24］Ellis LM，Hicklin DJ.VEGF-targeted therapy：mechanisms of anti-tumour activity［J］.Nature Rev Cancer，2008，8（8）：579-591.

［25］Ding EL，Song Y，Manson JE，et al.Sex hormone-binding globulin and risk of type 2diabetes in women and men［J］.N Engl J Med，2009，361（12）：1152-1163.

［26］Sieri S，Krogh V，Bolelli G，et al.Sex hormone levels，breast cancer risk，and cancer receptor status in postmenopausal women：the ORDET cohort［J］.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev，2009，18（1）：169-176.

［27］Olson SH，Bandera EV，Orlow I.Variants in estrogen biosynthesis genes，sex steroid hormone levels，and endometrial cancer：a HuGE review［J］.Am J Epidemiol，2007，165（3）：235-245.