儿童重症肺炎支原体肺炎诊治进展

赵 亮，刘 洋

（长江大学临床医学院 荆州市第一人民医院儿科，湖北 荆州434000）

肺炎支原体 （mycoplasma pneumoniae，MP）是儿童呼吸道感染的常见病原体之一，近年来肺炎支原体肺炎 （mycopl asma pneumoniae pneumonia，MPP）的发病率有增高趋势，其中重症肺炎支原体肺炎（severe mycoplasma pneumoniae pneumonia，SMPP）的病例数亦随之增多。对于重症肺炎支原体肺炎的诊断，目前尚无明确定义，治疗也存在争议［1］。我们现就目前国内外SMPP的诊治研究作一综述。

1 定 义

目前，对于SMPP的定义尚有争议，但临床上基本达成以下共识：①大环内酯类抗生素治疗效果欠佳 （正规应用大环内酯类抗生素1周左右，患儿仍有发热、咳嗽等）；②影像学表现为双侧或单侧高密度大叶性肺实变，并有大量胸腔积液，甚至出现坏死性肺炎改变或表现为双侧弥漫性间质性肺浸润；③发生急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征 （ARDS）或合并肺外2个以上系统并发症；④病程较长 （一般超过3～4周），甚至迁延不愈；⑤CRP＞40 mg／L或中性粒细胞计数超过同年龄组正常高限。具备上述2条或2条以上即为 SMPP［2－3］。

2 诊 断

目前SMPP诊断尚无明确标准，认为其为MP感染的重症肺炎，也有选取临床持续发热不退、呼吸道症状、体征及肺部影像进行性加重作为标准［4］。

2.1 实验室诊断

2.1.1 MP的分离培养 MP的分离培养和鉴定被认为是MP检测的金标准。但培养耗时长 （需要10～14d）、技术要求高、阳性率低、无早期诊断价值，临床上不易广泛应用［5］。

2.1.2 血清学抗体检测 根据研究进展及实用性，目前诊断MP感染的常规实验室检测手段仍然是血清学抗体检测［6－8］。主要是通过检测血清MP特异性抗体滴度，尤其是测定急性期和恢复期双份血清（间隔2周）抗体滴度变化诊断现症MP感染。常用的方法有4种：颗粒凝集试验、间接免疫荧光试验、补体结合试验 （CFT）、酶联免疫吸附试验 （ELISA）。其中因ELISA法特异性强、敏感性高且快速经济，是目前一种实用而可靠的临床诊断MP感染的血清学检测方法。

目前临床上应用最广泛的MP特异性抗体是Ig M、Ig G、Ig A。如检测到MP－Ig M、Ig G、Ig A持续高滴度；恢复期较急性期抗体滴度上升4倍及4倍以上或下降至原来的1／4或抗体滴度持续＞1∶160，加上MP分离阳性者可明确MP感染。MP－Ig M较早出现，它在感染后第7～10天产生，第3～4周达高峰后逐渐下降，一般在2～4个月左右消失。MP－Ig A出现较Ig M稍晚，但特异性强，持续时间长，同时测定MPIg M、Ig A可起到一定的互补作用，可提高MP感染的早期诊断价值。MP－Ig G在Ig M产生后出现，1个月左右达高峰，持续时间可长达6个月，因此MP－Ig G抗体阳性可用于回顾性诊断和流行病学调查。为了克服了MP抗体高峰出现时间早晚不一，单份血清抗体检测可能漏诊的问题，临床采用双份血清定量检测MP抗体。这种方法更为敏感，精确性、特异性高，在临床上具有较高的实用价值。此方法不足之处有：临床上很难取得患儿双份血清；疾病早期及免疫力低下患儿可呈假阴性；感染后高滴度抗体可维持数月，难以判断是现症感染还是既往感染。

2.1.3 PCR检测 PCR主要检测MP特异性序列、p1基因、16S－RNA、ATP酶操纵因子以及延伸因子基因等［9］。其中PCR又分为：套式PCR、毛细血管PCR、半套式16Sr DNA PCR、荧光实时PCR、多重PCR等。Oto mo等［10］比较了痰荧光实时PCR－DNA检测与血清间接颗粒凝集试验的诊断价值，以抗体滴度高于1∶640或双份血清抗体滴度升高4倍以上作为MP感染诊断标准，PCR方法敏感性78.6%，特异性75.9%，而血清学抗体检测方法敏感性79.2%，特异性75.2%。同时发现，很多年幼或免疫功能低下患儿，PCR阳性而血清学抗体阴性；1岁以内MP感染者血清抗体滴度明显低于5岁以上患儿；PCR阳性的患儿咳嗽时间明显短于依据血清学诊断而PCR阴性的患儿。因而认为PCR方法更适用于年幼和免疫功能低下患儿的MP感染早期诊断。其不足之处在于实验技术及设备要求较高、花费较高、阳性率易受外界因素的影响，如入院前抗生素的使用、标本的合理采集、处理、保存等。

2.1.4 血清CRP、ESR水平 有研究指出SMPP患儿血清CRP、ESR水平明显高于轻症组 （P＜0.01），其中CRP可超过正常的10～100倍，治疗1周左右后仍可高达80～100 mg／L；ESR可超过正常的数倍至10余倍，认为CRP、ESR显著升高且持续时间较长的肺炎患者应考虑SMPP可能［11］。

2.2 影像学诊断

MPP胸部X线片上常无特征性改变。据其胸部X线片表现，可划分为肺纹理增强型、小叶型、大叶型、局灶型、多灶型和胸膜炎型。其中，肺纹理增强型占首位，表现为肺纹理局限性或弥漫性增多、模糊，伴或不伴有肺门影增大或增浓。小叶型次之，两肺下部好发，为肺小叶渗出性实变所致，胸部X线片上呈双肺下部一侧或两侧沿肺纹理分布的斑片状或点状模糊影。而SMPP患者胸片多为大叶性肺炎改变，为一侧肺大叶实变影或呈间质性肺炎改变，可见肺不张、肺炎、胸腔积液并存，多表现为单侧病变［12］。MPP胸部CT影像上可见到磨玻璃密度阴影、结节状或小斑片状气腔实变影、纵膈淋巴结增大、支气管血管束增粗、树芽征、大片状实变影伴支气管气像、胸腔积液。其中磨玻璃密度阴影、支气管血管束增粗为MPP的常见表现；结节状或小斑片状气腔实变影为本病最特征性表现［13－14］。Kim等［15］报道MPP 1～2年后，肺部高分辨CT可以发现34%患儿在MP肺炎部位有息肉或纤维结节形成等后遗表现。

2.3 纤维支气管镜检查

纤支镜下可见病变处支气管粘膜充血水肿，伴有粘分泌物附着 （量多少不等），甚至部分支气管通气不畅、管壁粘膜小结节样突起、管腔开口狭窄。纤维支气管镜也可作为诊断MP感染的手段之一［16］。

2.4 临床表现

SMPP肺炎的临床表现主要表现为呼吸系统症状和肺外症状。

2.4.1 呼吸系统症状 早期主要表现为呼吸改变，如呼吸增快、气喘、发吭、点头样呼吸等。病程中伴频繁干咳、发热、发绀、精神差。以后均转为阵发性湿咳，剧咳时有呕吐，伴喘憋，尤以夜间晨起时为甚。病程中伴明显鼻扇、口唇紫绀、点头呼吸及吸气性三凹症［17］。

2.4.2 肺外症状 重症MPP大多伴有肺外症状。主要包括：①腹胀、呕吐、腹泻等消化系统症状；②烦躁不安、精神萎靡、易激惹、震颤、抽搐等神经系统症状；③心率增快、心律不齐、心音低钝、肝脾增大，心肌酶谱检查AST、CK－MB、LDH－1有轻度增高，心电图部分表现为窦性心动过速、心律不齐及ST－T改变等心血管系统症状；④蛋白尿、血尿、BUN增高等肾脏受损表现；⑤粒细胞减少、血小板低于正常值，不伴肝脾、表浅淋巴结肿大等血液系统症状；⑥不同形态皮疹等皮肤受损表现；⑦腓肠肌酸痛等骨骼及肌肉系统症状；⑧肝功能损害、胸腔积液、血尿等多系统功能损害症状［18－19］。

3 治 疗

3.1 一般治疗

对于SMPP应加强一般对症支持治疗。包括吸氧，呼吸道管理，有氧雾化，微波治疗，营养心肌，强心，利尿，纠正酸碱紊乱及中药辅助治疗。

3.2 MP的病原学治疗

目前治疗MP感染的药物主要以大环内酯类抗生素和新合成的奎诺酮类药物为主。大环内酯类临床儿科常用的为红霉素、阿奇霉素；奎诺酮类药物因动物试验模型中易引起软骨损害所以在儿童中慎用。临床上在选用抗生素时要考虑其发病原因、机制和肺炎支原体血症的存在。对于肺炎支原体血症患儿使用红霉素的有效血液浓度明显高于使用阿奇霉素，所以红霉素疗效优于阿奇霉素，因此在肺炎支原体血症时选用红霉素的理由更为充分。还需注意的是，MP感染后的治疗不能仅凭血清抗体检测阴性或阳性来决定是否用药，由于MP抗体在感染后的多个时相存在，因此治疗的起点应该是血清学抗体检测滴度≥1∶160［20］。

由于SMPP一般病情重，单用抗生素治疗常效果不佳，且容易导致MP耐药，可联合应用抗生素。MP对影响DNA、RNA或蛋白质合成或细胞膜完整性的抗生素均敏感。有报导认为利福平联合应用大环内酯类药物的效果较佳［21］。同时新药的研发对治疗SMPP也有巨大意义。新一代大环内酯类抗生素具有强大的抗菌活性和优良的药代动力学特点，其代表药有泰利霉素和目前处于临床试验中的赛红霉素，它的出现为该类药物的研究树立了新的里程碑［22］。

3.3 激素治疗

有研究显示［23－24］MP能显著诱导A549细胞分泌TNF－α，其产生水平与MP刺激时间具有依赖性 （r＝0.821，P＜0.01），当加入0.015%的甲强龙 （MPL）后，能明显抑制A549细胞分泌TNF－α （P＜.01），且随着MP感染复制数的增加，MPL的抑制作用降低。糖皮质激素 （GCS）可抑制MP诱导的A549细胞TNF－α的分泌，提示在MPP时，根据TNF－α的含量变化，适当应用合理剂量的GCS可减轻炎症反应的强度。同时，Besnard等［25］研究发现维生素A能通过维持黏膜的完整性和调节Th细胞的极化模式来发挥抗炎症作用，并指出维生素A的衍生物维甲酸可以保护肺上皮细胞免受TNF－α的影响，阻断肺部炎症的发生。当前临床对糖皮质激素治疗SMPP已几无争议，但对其疗效性和安全性尚缺乏循证医学证据支持。对其适应证、疗程及近远期疗效仍有待进一步临床验证，尤其是多中心随机对照试验。有研究显示在应用强力抗生素的基础上加用肾上腺糖皮质激素雾化吸入对于重症支原体肺炎的治疗效果肯定［26］。临床经验提示对于SMPP早期应用糖皮质激素会缩短治疗疗程和减少后遗症。

3.4 静脉丙种球蛋白疗法

丙种球蛋白有增强机体自身免疫力、减轻炎症反应作用。2008年，Attilakos等［27］应用静脉注射丙种球蛋白治疗1例7岁患支原体脑病的女孩取得明显疗效。

3.5 血浆置换

有资料表明对于重症MPP患儿采用血浆置换可使病情恢复。赵淑琴等［28］报道，用血浆置换疗法成功治愈1例MP感染的吉兰－巴雷综合征患儿。

3.6 纤维支气管镜肺泡灌洗

SMPP可因炎性分泌物阻塞而合并肺不张，对于经过抗生素、雾化、翻身排背、激素等治疗后，肺不张持续的患者，目前主张早期行纤维支气管镜灌洗，能够明显地改善预后。但由于纤维支气管镜的技术条件要求高，风险相对较大，费用相对较高，制约了它在儿童SMPP的应用［16］。

MP感染不仅可出现严重的肺部病变，尚可发生全身各系统病变的重症表现。对于SMPP目前存在误诊和治疗较保守问题，为避免之，首先应提高对SMPP的认识，并及时寻找诊断证据。随着对MPP病原学和发病机制研究的深入，结合现有的血清学诊断指标、影像学技术及临床表现，不难对SMPP做出诊断。但是对于MP治疗药物的有效性和安全性区间较小，耐药性的增加，应进行更为深入系统的研究，致力于新药的研发。同时，研制一种安全有效的疫苗用于保护性免疫，尤其对于高危人群的病原学防治更有意义。

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