降纤酶不良反应文献分析

蕾 茹，严 楠，江小青薛新海，杨军霞，肖 卫（长江大学临床医学院 荆州市第一人民医院内科，湖北 荆州434000）

降纤酶是蛇毒制剂，有明确的抗栓作用，临床主要用于治疗缺血性心脑血管病，取得了很好的疗效。我们汇总分析国内关于降纤酶不良反应的报道，旨在探讨降纤酶不良反应发生的特点，以期为临床安全合理使用药物提供参考。

1 文献来源与方法

通过CHKD文献检索系统，以 “降纤酶”为主题词并 “不良反应”为关键词进行检索，收集1998年至2011年国内医学期刊相关文献，筛查关于降纤酶不良反应的报道，同时辅以文献追溯法，查阅原始文献中有关文章。查到符合条件的文献共24篇，报道了41例次不良反应，进行总结分析。

2 结 果

2.1 一般资料

41例中，男性24例，女性17例，年龄20～93岁。用药病因以缺血性脑血管疾病为主，还有冠心病、高血压、高粘滞血症、术后预防血栓、2型糖尿病并周围神经炎。

2.2 不良反应类型和发生时间

以出血事件为主要表现，共13例［1－9］，年龄50～93岁，包括皮肤出血或瘀斑、皮下出血或血肿、切口出血、阴道出血、脑干出血、颈髓硬膜外出血；其次是过敏反应，共12例［10－17］，年龄47～68岁，包括皮试阳性、高热反应、皮疹、喉头水肿，甚至休克；动脉栓塞5例［18］；肝功损害1例［19］；全身疼痛1例［20］；早搏、心悸、胸闷等心脏表现9例［15］。出血事件出现在用药第1～9d，多发生在第2～4d；过敏反应均发生在用药1h内。

2.3 处理和预后

均立即停止使用降纤酶；有出血者，根据病情，行止血、输入人纤维蛋白原或血浆等治疗；对过敏反应者行抗过敏甚至抗休克治疗；其他病例行原发病处理和对症处理。41例中，除1例因脑干出血死亡和1例动脉栓塞并发心源性休克死亡外，其余病例不良反应症状全部缓解。

3 讨 论

自1936年从矛头蝮蛇蛇毒中提取部分纯化的类凝血酶以来，人类对蛇毒酶类的研究和使用越来越多，其中临床应用最广泛的是类凝血酶。降纤酶是我国从蝮蛇毒中分离纯化出来的类凝血酶，其主要作用机理如下：①降低血浆FIB含量。它能解离纤维蛋白原结构的肽链α，使其成为可溶性脱肽链α纤维蛋白单体，被纤溶酶迅速消溶和吞噬细胞消除，血浆FIB水平降低，继之血液粘度降低。②增强溶纤活性。能促使组织纤溶酶原激活物 （t－PA）的释放，加强纤维蛋白裂解和清除。③抑制血小板聚集。对血栓形成中血小板的初期聚集和血栓溶解时粘着在纤网中的初聚血小板均有解离作用。④降纤酶也能激活激肽途径，产生缓激肽，舒张血管。因此，降纤酶抗栓作用明确，但同时伴随着出血等风险。

降纤酶不良反应原因分析：①血浆FIB降低的强度。降纤酶降纤强度与维持药效的时间和用量成正相关。药物起效时间仅需几秒至几分钟，自身半衰期约6h，但降纤药效可维持4～5d，1次静滴10 U可维持血浆FIB低水平约48h，4～5d恢复。隔天5 U即可维持平稳低水平，同时可防止肝内反馈产生大量纤维蛋白原，引发 “反弹”现象［21］。同时，药物用量越大，出血事件发生率越高。文献报道13例出血病例，大多为10 U连续使用数日，不良反应可能主要与剂量大有关。5例动脉栓塞亦可能为降纤酶激活纤溶活性，使血栓部分溶解，心脏或动脉壁附壁血栓脱落，而导致动脉栓塞。②蛇毒的抗原性。降纤酶是异种蛋白，其为半抗原，本身并无免疫原性，但在与机体蛋白结合形成抗原复合物时，可能引发过敏反应。报道12例过敏反应与此相关。肝功损害1例，亦可能与异种蛋白引起的变态反应致肝细胞损伤有关。③降纤酶能激活激肽途径，产生缓激肽。缓激肽是目前已知的最强致痛物质［22］，1例全身疼痛反应可能与之有关。④个体差异。抗栓药引起出血不良反应与年龄有关，老年患者易发生，原因可能为老年人血液系统和骨髓功能退化、功能低下，极易诱发失代偿。同时其血管退行性改变，血管收缩功能下降，穿刺等损伤后不易止血。13例出血病例，平均年龄高于其他病例，与之一致。⑤药品质量。由于蛇毒的采集、生产提纯和存放等受技术条件的限制，产品可能含有杂质。蝮蛇蛇毒具有心脏毒性，易引起心律失常［23］。降纤酶是从蝮蛇蛇毒中分离提纯出来的，如制剂不纯，可引起心脏症状，报道中9例出现早搏、心悸等表现，不排除与此有关。

因此，应提醒临床使用时注意：①严格掌握适应证和禁忌证。有出血倾向、近期有出血史或受伤史、严重的脑动脉硬化、严重高血压者、急性细菌性心内膜炎、高龄老年人要禁用或慎用。推荐对经过严格筛选但不适合溶栓的脑梗死患者，尤其是高纤维蛋白原血症者才选用降纤治疗［24］。②注意用药方法。“全国降纤酶临床再评价研究协作组”采用的是短期隔日使用方法：首剂量为15 U，以后隔日5 U，共4次，每次用药后如患者血浆FIB＜0.5g／L，则推迟用药，直至FIB水平＞0.5g／L后，方可应用下一剂量药物［25］。建议根据年龄和凝血功能可减量 （首剂量10 U）。③严密监测凝血分析 （尤其注意血浆FIB水平）、血常规和肝功能，观察皮肤瘀斑等出血临床表现，及时发现出血倾向。研究证明血浆FIB含量＜1.3g／L时，出血的比例显著增加［25］。④皮内敏感试验。用药前行皮试，尤其对过敏体质者 （药物或其它过敏史）。⑤长期输液者需要留置套管针，避免反复穿刺或液体外渗，拔针止血按压范围适当扩大，按压时间延长至约10 min。⑥用药期间避免肌肉注射、动脉或深部静脉穿刺，避免外伤，对偏瘫或烦躁患者使用保护具，预防坠床、受伤。⑦及时处理。如降纤幅度过大，有出血可能，可予适量纤维蛋白原注射剂或血浆等处理。过敏反应发生时及时抗过敏等处理。

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