Galectin家族与消化系统肿瘤的研究进展

李英健，苏 锐，赵恩宏，申兴斌，李春辉

(承德医学院附属医院，河北承德 067000)

Galectin家族与消化系统肿瘤的研究进展

李英健，苏 锐，赵恩宏，申兴斌，李春辉

(承德医学院附属医院，河北承德 067000)

β-半乳糖苷结合蛋白；消化系统肿瘤；肿瘤标志物

β-半乳糖苷结合蛋白(Galectins)是生物体内广泛存在的一大类糖结合蛋白，属于凝集素家族。Galectin家族共包括15种蛋白质，根据其分子结构的不同，可分为：①原型Galectins，含有一个糖识别结构域(CRD)单体，以单体(Galectin-5,-7,-10)或者二聚体(Galectin-1,-2,-11,-13,-14,-15)的形式存在；②嵌合体型，是由一个糖基和一个非糖基配体交联结合形成(Galectin-3）；③串联重复型，是由两个CRD串联融合形成(Galectin-4,-6,-8,-9,-12)。有研究表明[1、2]，Galectins能够通过调节信号转导及影响中心体的生物学功能调节上皮细胞的形态, 可以绑定在聚糖表面的潜在致病微生物上，发挥识别先天性免疫效应因子的作用。这些结构特性使Galectins具有多种生物学特性，如调节细胞与细胞、细胞与基质间的相互作用，并参与了细胞的增殖、分化、局部免疫调节和凋亡等，与肿瘤的转移、浸润、生长和黏附密切相关[3,4]。本文对Galectins在消化道肿瘤中的表达、发挥的作用及对临床诊断的价值做一综述。

1 Galectins与胃癌和结肠癌

Lotan等[5]首先发现胃癌中Galectin-3的表达与正常组织不同，Galectin-3在55%的高分化管状癌和50%的III、IV期胃癌中的表达明显高于原发肿瘤。虽然表达的数量各有不同，但在正常的胃上皮细胞核所有的胃癌组织中均能检测到Galectin-3。Galectin-3在伴有肝转移的高分化管状胃癌的表达水平高于31%相对应的原发癌，而在伴有淋巴结转移的低分化胃癌的表达水平高于38%的原发癌[5]。Baldus等[6]研究发现，在原发胃腺癌中，Galectin-3的表达明显高于正常的胃黏膜组织，但是，Galectin-3在细胞质和细胞表面的表达与组织分化程度和肿瘤的进展程度无关。在肠型肿瘤的细胞核中，Galectin-3的活性明显高于弥散型肿瘤。这些数据表明，应用Galectin-3的表达水平判断病人的生存率目前还不够成熟。

有研究表明[7]，84%的胃癌病例中发现了Galectin-3的阳性表达，并且胃癌中Galectin-3的表达也较癌旁的胃组织明显升高。然而，目前仅在乳头状癌和低分化的腺癌中发现Galectin-3的强阳性表达。Galectin-3的表达与肿瘤的进展存在明显的相关性，并且在伴有淋巴结转移的低分化腺癌中Galectin-3的表达明显高于原发癌[7]。另外一项研究表明，胃癌中钙黏蛋白的表达水平与Galectin-3的表达水平呈明显负相关，而Galectin-3的表达与胃癌的TNM分期呈正相关。与正常的胃黏膜组织相比，恶性胃癌中可发现Galectin-3和fascin-1的表达明显升高。而当Galectin-3处于稳定状态时，能够导致肿瘤细胞形态学发生改变，引起fascin-1表达，降低细胞的运动，并且能够减少恶性细胞的侵袭；反之，当Galectin-3过度表达时则能引起相反的作用[8]。

Hippo等[9]对胃癌细胞株的基因表达进行了完整的分析，结果发现它们有可能转移到腹腔和淋巴结。分析显示有两个功能基因簇调整着这些表达：一个是发挥下调作用的鳞状上皮细胞分化基因，如富含脯氨酸的蛋白；另一个是发挥下调作用的抗原递呈基因。接下来通过RNA印记法分析六个胃癌细胞株，结果表明Galectin-4和少数其它蛋白质仅在伴有腹腔转移的胃癌细胞株中表达上调，而在不伴腹腔转移的细胞中表达水平较低。

根据以上这些研究结果，在进展期、伴有淋巴结转移的胃癌及胃癌的组织学分型中，Galectin-3和Galectin-4可以作为有用的肿瘤标志物。

目前，关于Galecitn-3在结肠癌中的表达还存有争议，大多数的研究均报道结肠癌中Galectin-3的表达明显升高[10-15]。但也有一些报道指出，相对于正常的结肠黏膜，结肠癌中Galectin-3的表达降低[16,17]。然而，所有的研究都表明，正常组织与肿瘤组织中Galectin-3的表达相比均有明显不同，Galectin-3和Galectin-1的表达水平均与细胞发育异常的程度有关，这提示了Galectin-1与恶性疾病进展有关，而与Galectin-8结肠癌抑制因子的活性密切相关[12]。

Nagy等研究表明，Galectin-1,3,4,8之间密切相关，而且它们有赖于结肠癌的Dukes分期，对判断结肠癌的预后有独立的价值。这些研究者发现，Galectin-1,3,4对于DukesA、B期结肠癌预后的判断有一定作用，而Galectin-8则对于DukesC、D期的结肠癌预后情况的判断有一定的指导意义[18]。因为Galectin-4和Galectin-8在同一组中，因此有许多相似的特征。Galectin-8在人类肿瘤组织的恶性进展过程中的表达明显降低，而且肿瘤的侵袭性越强，Galectin-8的表达水平就越低[18]。

目前的研究结果一致表明，Galectin-3可以作为胃癌的生物标志物，但是还需要更多的研究支持它作为结肠癌肿瘤标志物的可靠性。

2 Galectins与胰腺癌

Galectin-3在50%人类正常的胰腺组织中主要表达于细胞质和细胞核，然而慢性胰腺炎和胰腺癌组织的管状细胞中Galectin-3的表达均高于正常的组织[19]。正常仓鼠的胰腺管状细胞中几乎没有Galectin-3的表达，增生的胰腺管状细胞中则发现Galectin-3的表达升高，胰腺癌的管状细胞中Galectin-3的表达也有明显的升高[19]。

Berberat等[20]检测了33例伴有肿瘤转移的原发胰腺癌和28例正常的胰腺组织中的Galectin-1和Galectin-3，应用RNA印迹法和蛋白印迹法检测Galectin-1和Galectin-3的表达水平，结果发现它们在胰腺癌组织中的表达水平远远高于正常对照组，Galectin-1和Galectin-3的表达水平与肿瘤的分期无关。然而，低分化胰腺癌组织中Galecitn-1的表达水平明显高于高分化和中分化的胰腺癌组织，但是Galectin-3在这两组中则未发现有明显差异。另外一项研究[21]显示，Galectin-3在晚期、低分化及伴有转移的胰腺癌中表达水平降低，推测Galectin-3可以作为判断胰腺癌预后生存率的有效标志物。还有分析通过胰腺癌与正常胰腺组织比较，推测Galectin-1的表达与肿瘤的组织学分型和分期密切相关[22]。

胰腺癌组织中Galectin-1和Galectin-3的表达可以作为胰腺癌的有效生物标记，而且Galectin-1的表达水平对于区分高、中、低分化肿瘤非常有帮助。

3 Galectins与肝癌和食管癌

Galectin-3在肝癌细胞中的表达明显升高，而在正常的干细胞中的表达缺乏。研究还发现[23]，Galectin-3在肝细胞中的表达与患者是否感染乙型肝炎病毒无关，但是应用Galectin-3启动子和HBV-X蛋白表达型载体共同转染肝细胞可以诱导肝细胞的Galectin-3表达。

石菲等[24]检测了Galectin-3在食管鳞癌组织中的表达情况，结果显示Galectin-3在食管癌组织中的表达水平明显高于正常的食管上皮组织，而且Galectin-3在低分化、浸润程度较深及伴有淋巴结转移的组织中的表达明显高于中高分化、浸润程度浅及不伴淋巴结转移的组织。

Galectins家族中的其它成员在肝癌、食管癌中的研究较少，还需要更多的基础、临床试验检测Galectins家族中的其它成员在肝癌、食管癌中的表达，以推测它们在肿瘤发生、发展过程中的作用。

4 结语

通过以上的研究表明，Galectins的表达受到多种致癌因子的刺激，并且它们在不同人类肿瘤中的表达呈上调或者下调状态。然而，相同的肿瘤也可出现不同的表达水平。这种差异的原因可能是各研究小组选用了不同的抗体做研究所致，比如鼠的单克隆抗体(TIB166）能够识别完整的Galectin-3，而多克隆抗体对于分裂和完整的蛋白都能识别[25]。但不可否认的是，Galectins广泛参与了多种病理和生理过程，在细胞的生长和凋亡、细胞黏附、血管形成及肿瘤浸润、转移等方面发挥着重要的作用，对肿瘤的诊断、治疗和预后的评价有重要的意义。目前，深入报道的与消化道肿瘤密切相关的成员是Galectin-1和Galectin-3，它们几乎参与了消化道肿瘤转移的各个过程，并且可以作为一种可靠的肿瘤转移的诊断标记物及癌症治疗的靶向蛋白。但是，对于Galectins的很多生物学功能和机制仍不完全清楚，随着研究的不断深入，Galectins在消化道肿瘤的诊断、治疗、预防中将会有更加美好的前景。

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