慢性肉芽肿病脐血移植过程中发生屎肠球菌败血症1例

肖剑文，温贤浩，管贤敏，于 洁

（重庆医科大学附属儿童医院血液科 400014）

接受造血干细胞移植特别是脐血造血干细胞移植（CBT）的患儿由于移植过程中发生中性粒细胞缺乏、黏膜损害和免疫功能重建缓慢，故常出现严重的危及生命的细菌感染。屎肠球菌是一种革兰阳性球菌，目前，国内常用的益生菌多含有该菌群［1］。本文将1例 X－连锁慢性肉芽肿病（X－CGD）患儿接受CBT过程中因服用益生菌而发生屎肠球菌败血症报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 患儿，男，1岁4个月，同卵双胎之小双，出生后1个月余开始出现反复肺炎、腹泻、皮肤化脓、颌下及腹股沟区淋巴结脓肿，多次痰液及脓液培养为肺炎克雷伯菌肺炎亚种、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌，先后诊断为“反复呼吸道感染、化脓性淋巴结炎、脓疱疮”等。给予抗感染、局部切开引流等治疗后有所好转，但皮肤感染、肺炎反复发作。查体：右颈部及右侧腹股沟区皮肤较多脓性渗出，双肺呼吸音粗，心音有力律齐。腹软，肝脾未扪及。血常规：红细胞（RBC）4.09×1012／L，血红蛋白（Hb）100g／L，白细胞（WBC）13.31×109／L，中性粒细胞（N）0.52，淋巴细胞（L）0.46，嗜酸性粒细胞（E）0.02，血小板（PLT）302×109／L；胸部CT：肺部结节性病变；硝基四唑氮蓝（NBT）试验及呼吸爆发试验明显异常低于正常。双胎之大出生后有类似表现，1岁时因肺炎死亡。患儿、双胎之大及母亲均检测到X－CGD相关基因－CYBB基因突变：exon9，c1122del G，E375fsx385。根据患儿出生后反复化脓性感染、NBT试验、呼吸爆发试验、家族史及基因检测结果，X－CGD诊断明确。

1.2 移植治疗过程 患儿确诊为X－CGD，因无HLA相合同胞及无关骨髓供者，故采用HLA不全相合脐血行CBT。预处理方案为白消安（BU）、环磷酰胺（CTX）及兔抗人胸腺细胞球蛋白（ATG）（BU 40mg×4d，CTX 550mg×4d，ATG 25mg×4d），采用前列地尔注射液预防静脉闭塞性病变（VOD）、环孢素及甲泼尼松防治移植物抗宿主病（GVHD）。因移植前患儿有腹泻，故开始预处理后家属自行给予妈咪爱（北京韩美药品有限公司）0.5～1g，每日1～2次间断口服约10d。脐血回输后第6天血常规三系降低明显：RBC 3.15×1012／L，Hb 82 g／L，WBC 0.02×109／L，PLT 15×109／L，出现持续高热，血培养及腹股沟区深静脉置管管道培养菌均提示单一屎肠球菌生长，对万古霉素、利奈唑烷敏感。给予泰能、万古霉素抗感染、特尔津升白细胞及静脉注射丙种球蛋白支持等治疗后，患儿第9天体温下降至正常，第14天停用泰能及万古霉素。

1.3 植入情况 造血恢复情况：第11天WBC 0.51×109／L；第12天 WBC 0.98×109／L，中性粒细胞绝对值（ANC）0.82×109／L；第14天 WBC 2.1×109／L，ANC 1.62×109／L。第35天PLT 21×109／L；第47天 PLT 133×109／L；第30天 Hb 100g／L，第45天Hb 120g／L。第33天短阵重复序列（STR）检测，供者细胞100%，确认脐带血干细胞完全植入，第100天血型完全转变为供者血型。以上检测提示患儿CBT移植成功。

1.4 预后 现为移植后5个月，患儿未再出现皮肤及淋巴结化脓性感染，无腹泻发生；复查胸部CT正常；随访免疫功能：免疫球蛋白、补体、NBT及呼吸爆发试验均完全正常。

2 讨 论

本例患儿原发疾病为X－CGD，属于一种少见的原发性免疫缺陷病（PID），系基因突变导致编码中性粒细胞和单核细胞内的还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPPH）氧化酶缺陷，吞噬细胞无法杀伤各种过氧化氢酶阳性的细菌和真菌而发病，主要表现为慢性反复感染及肉芽肿形成［2］。该患儿根据病史、家族史、NBT试验、呼吸爆发试验及基因检测可确诊。通过抗感染治疗CGD患儿生命可明显延长，但异基因造血干细胞移植是目前惟一能根治CGD的方法，供者首选HLA相合的同胞供者，其次为相合的无关供者或脐带血［3］。本例患儿无HLA相合的同胞及无关供者，仅有不全相合的脐血，故采用HLA不全相合脐血进行移植。

妈咪爱是一种含有肠球菌、枯草芽孢杆菌的复方微生态制剂，常用于消化不良、食欲不振、肠道菌群紊乱引起的腹泻、便秘、腹胀、肠道内异常发酵，使用抗生素引起的肠黏膜损伤等症状。使用抗生素引起的肠黏膜损伤等症屎肠球菌（Enterococcus Faecium，EF）属肠球菌属，过去认为是对人体无害的肠道共生菌，故微生态制剂中常添加EF起到调节肠道菌群的作用［4］。但近年来研究已经证实EF是严重的条件致病菌，具有潜在致病性［5］。近年来，由于插入性操作的增加、广谱抗生素和免疫抑制剂广泛使用，使屎肠球菌感染日益增加，已成为医院感染的重要病原菌［5］。EF可引起多种感染，临床上以尿路感染及术后留置导管引起感染最为常见，确诊主要依据细菌培养检测［6］。

一般认为，抗生素大量使用或宿主免疫力低下时，宿主与肠球菌之间的共生状态失衡，易致细菌移位，肠球菌离开正常寄居部位进入其他组织，侵袭破坏宿主组织细胞并耐受宿主的非特异性免疫应答，引起感染性疾病的发生［6］。常见的感染为尿路感染、皮肤软组织感染，重者可引起腹腔感染、败血症、心内膜炎和脑膜炎等，病死率达21.0%～27.5%［6］。因此，世界卫生组织（WHO）建议益生菌中不宜使用肠球菌。

EF导致的感染主要见于免疫力低下或过量使用抗生素的患者［6］，如 HIV 患者［7］、接受干细胞移植患者［8］等更加容易发生严重EF感染。本例患儿原发疾病为CGD，在造血干细胞移植过程中出现中心粒细胞缺乏、免疫功能更加抑制的情况下因腹泻服用含有EF的益生菌后出现EF感染所致败血症，疑为肠道黏膜免疫功能受损状况下含肠球菌的微生态制剂引起细菌移位。患儿药敏试验显示该肠球菌对万古霉素敏感，经万古霉素抗感染治疗后病情很快缓解，最终痊愈。本例患儿为首例报道的干细胞移植过程中因服用含有EF的益生菌导致的EF败血症，其诊疗经过提示对于免疫抑制状态下的患儿使用EF存在相当大的风险，应尽量避免使用。

［1］ Malik RK，Montecalvo MA，Reale MR，et al.Epidemiology and contral of vancomycin－resistant enterococci in a regional neonatal intensive care unit［J］.Pediatr Infect Dis J，1999，18（4）：352－360.

［2］ 李淑娟，蒋利萍，刘玮，等.X连锁慢性肉芽肿病12例临床分析［J］.临床儿科杂志，2011，29（1）：46－50.

［3］ Kato K.Successful allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for chronic granulomatous disease with inflammatory complications and severe infection［J］.Int J Hematol，2011，94（5）：479－482.

［4］ 郑跃杰.益生菌在儿科的临床应用［J］.儿科药学杂志，2007，13（5）：4－6.

［5］ 唐晓丹.肠球菌感染研究现状［J］.中国感染与化疗杂志，2007，7（3）：221－223.

［6］ Martínez L，Baquero F.Interactions among strategies associated with bacterial infection：pathogenicity，epidemicity，and antibiotic resistance［J］.Clin Microbiol Rev，2002，15（5）：647－679.

［7］ Archuleta S，Murphy B.Successful treatment of vancomycinresistant Enterococcus faecium endocarditis with linezolid in a renal transplant recipient with human immunode ciency virus infection［J］.Transpl Infect Dis，2004，6（2）：117－119.

［8］ Marco F，Barbara C.Fatal vancomycin－and linezolid－resistant Enterococcus faecium sepsis in a child undergoing allogeneic haematopoietic stem cell transplantation for beta－thalassaemia major［J］.J Med Microbiol，2010，59（5）：839－842.