糖尿病视网膜病变发病机制研究

崔海月

(延边大学中医学院，吉林 延吉 133002)

长期慢性高糖血症是糖尿病视网膜病变(DR)及糖尿病其他并发症的发病基础，并受全身新陈代谢、内分泌及血液因素等影响。目前认为，DR的发病机制和氧化应激、自由基、多元醇途径、炎症反应、细胞凋亡等有关。

1 氧化应激和自由基

视网膜有大量的多不饱和脂肪酸，而且摄氧量和葡萄糖氧化作用均高于其他组织。使得视网膜对于氧化应激更加敏感。葡萄糖及其它糖类大分子物质发生蛋白非酶糖化的过程中，形成脱氧葡萄糖酮醛时，其中间产物和葡萄糖都经历了自动氧化，产生大量的活性氧族(ROS)。ROS可以使细胞内的生物大分子受损，胞膜脂质发生氧化和超氧化，产生交链反应，使细胞膜通透性增加，以及攻击膜蛋白及细胞内酶系统和核酸，使细胞增殖周期延长，并诱导细胞凋亡。DM时高血糖引起的多元醇通路糖代谢和非酶糖基化反应的改变，使视网膜内自由基增加，氧化基质增强，抗氧化作用物质的含量都降低，膜蛋白酶和结构遭到破坏，细胞和血管更容易在氧化应激中受损，而发生DR。DR中氧化应激的作用并非独立发生，山梨醇途径中,还原型辅酶Ⅱ下降引起GSH降低[1]；在AGEs途径中，同样可以检测到ROS和NF-κB水平升高，细胞发生凋亡。

2 多元醇途径(polyol pathway)-肌醇(Inositol)代谢异常

正常血糖浓度时，葡萄糖进入细胞后很快被己糖激酶转变为6-磷酸葡萄糖,而后进入三羧酸循环，为细胞代谢提供能量，也可经酵解或戊糖旁路代谢。多元醇通路是组织细胞葡萄糖代谢的途径之一，由醛糖还原酶(AR)和山梨醇脱氢酶(SDH)共同组成。在高血糖状态下,正常糖解过程受阻，细胞内AR活性增加，过量的葡萄糖在AR的催化下,以NADPH为辅酶，还原为相应的糖醇-山梨醇，后者经SDH作用，以氧化型辅酶Ⅰ(NAD)为辅酶,将氧化为果糖。其中AR主要存在于视网膜神经节细胞、Mtiller细胞、血管内皮细胞和周细胞内。由于山梨醇代谢缓慢，并因其极性难于透出细胞膜，在组织内蓄积造成渗透压升高，亲水性强，可致内皮细胞渗透性肿胀引起电解质失衡和细胞内环境及代谢紊乱；同时山梨醇及果糖在神经组织细胞内大量积聚，引起肌醇代谢异常，神经细胞内肌醇摄取减少，而肌醇直接参与磷脂酰的合成，最终使周细胞膜Na+-K+-ATP酶活性下降,DNA合成下降，从而发生毛细血管周细胞选择性丧失，使毛细血管收缩能力丧失，毛细血管的完整性受到破坏，内皮细胞增生失控，发生血循环障碍，引起区域性视网膜血流量调节作用的丧失。

AR激活可引起内皮源性NO合成减少,使内皮依赖性血管舒张功能受损。在SDH的作用下，细胞内的NADH/NAD比值增高，改变细胞代谢和信号传导，从而影响细胞的功能，有实验证实,过量的NADH是细胞内超氧化物类产生的原因之一。山梨醇代谢通路中果糖的代谢产物3-磷酸果糖和3-脱氧果糖，具有很强的糖基化作用，使细胞内产生大量的AGEs。

研究[1]表明，应用醛糖还原酶抑制剂(ARI)可部分逆转细胞对肌醇的摄取障碍，使细胞内肌醇磷脂的浓度得到恢复,从而对处于高糖条件下的周细胞起保护作用。ARI可以对抗DM患者视网膜中蛋白质和DNA的氧化损伤;可以很有效地阻止DM大鼠模型DR的微血管和视网膜细胞损害，在早期人DR的治疗中，可以阻止神经元细胞，神经胶质细胞和微血管的病变。多元醇通路代谢异常还与蛋白质非酶促糖化、自由基的形成与清除失调、PKC信号传导通路障碍密切相关。

3 炎症反应

近年来，对DM视网膜检查发现其分子和细胞方面的异常，如白细胞黏附于内皮，补体积聚和微神经胶质激活，白细胞积聚导致血管内皮细胞损伤外，还可致周细胞损伤，血管壁的紧密连接破坏，释放通透性的细胞因子进一步破坏视网膜的内屏障。这些都支持DR是一种慢性的微量的炎症反应。

在DM早期白细胞停滞引起视网膜毛细血管无灌注，使视网膜缺血，是促炎症反应的重要因素，加重DR。高血糖引起血管内皮细胞表达ICAM-1异常增加,可以和中性粒细胞和单核细胞表面的CD18相结合，促进白细胞停滞的发生,这是白细胞停滞的重要条件。NF-κB是一种重要的促炎症基因转录的调节因子，在DR中周细胞和血管内皮细胞中表达增加，促进炎症的发生，上调细胞内iNOS[2],引起细胞内的ROS增多，使细胞内环氧化酶(COX)水平增加，特别是COX-2可引起前列腺素和VEGF增加，血管通透性增加和白细胞停滞，内皮细胞死亡以及TNF-α水平增高。TNF-α又通过激活NF-κB抑制因子激酶(IKK)，KB抑制因子(IKB)磷酸化而激活NF-κB，促进炎症发展，这就是TNF-α与NF-κB之间的正反馈模式[3]。

4 细胞凋亡(apoptosis)

细胞凋亡又称“程序性细胞死亡”,是一种特殊类型的死亡。张燕等[4]发现DM大鼠视网膜神经节细胞层和内核层凋亡细胞增多，凋亡抑制基因bcl-2表达降低而促凋亡基因bax、WTp53表达增加，bcl-2/bax比值下降，并且细胞凋亡的发生部位与促凋亡基因的表达部位一致。Caspase是近年来发现的一组存在于胞质溶胶中的结构上相关的半胱氨酸蛋白酶,是细胞凋亡的必经之路。Caspase-3又被称为“细胞死亡执行者”。于晓等[5]发现早期DM视网膜神经节细胞层和内核层凋亡细胞增多,Caspases-3的表达明显上调。

5 小结

DR的发病是一个非常复杂的病理过程，其发病机制受多种途径、多种因素影响。虽然DR的发病机制至今已取得了较大的成绩，但其具体机制错综复杂，有待于进一步深入研究。

[1]Takamura Y,Tomomatsu T,Kubo E,et al.Role of the polyol pathway in high glucose-induced apoptosis of retinal pericytes and proliferation of endothelial cells[J].Investigative Ophthalmology & Visual Science,2008,49(7):3216-3223.

[2]Zheng L,Du Y,Miller C,et al.Critical role of inducible nitric oxide synthase in degeneration of retinal capillaries in mice with streptozotocin-induced diabetes[J].Diabetologia,2007,50(9):1987-1996.

[3]路青,施彩虹.VEGF家族及其受体与糖尿病视网膜病变发病的关系[J].国际眼科杂志,2007,7(5):1400-1402.

[4]张燕,牛膺筠,赵岩松,等.促红细胞生成素对糖尿病大鼠视网膜bcl-2、bax和WTp53表达的影响[J].眼科研究,2008,26(9):680-684.

[5]于晓,牛膺筠,王颖立,等.EPO对糖尿病大鼠视网膜caspases-3、NF-κB和TNF-α表达的影响[J].眼科研究,2008,26(10):743-746.