吡非尼酮对特发性肺纤维化治疗的研究进展

赵玉珂 赵铭山 秦静

特发性肺纤维化（IPF）是一种渐进性的严重危害人类健康的疾病，是慢性非肿瘤疾病中预后较差的一种疾病，症状主要为进展性呼吸困难和肺功能的不可逆下降，它的病理特征主要是各种原因所致的肺泡上皮细胞损伤和不正常的组织修复，从而逐渐导致肺纤维化。IPF患者的肺功能逐渐下降以至于日益限制患者的日常活动，从被诊断为IPF之日起患者的平均存活时间通常是 2～5年，5年生存率为 20%[1]。目前在欧洲有 8～8.5 万患者[2]。患者的存活时间短、病死率高、病情急剧恶化的特点，所以要强调早期诊断和最佳治疗的必要性 。

1 IPF的药物治疗现状

目前在欧洲和美国对IPF还没有被认可的治疗药物，传统治疗药物由皮质类固醇和免疫抑制剂两类，美国胸科协会（ATS）/欧洲呼吸学会（ERS）在 2000年的联合声明也对此达成共识[1]。然而，最近的准则，包括ATS/ERS的联合专案组以证据为基础得到的最新消息，强烈抗议对IPF患者使用糖皮质激素加免疫抑制剂治疗，此类药物缺乏临床验证的疗效，而且会产生相关的副作用[3]。

由于皮质类固醇和免疫抑制剂对IPF的治疗效果不理想，因此认为IPF的基本病程与反复上皮细胞损伤和由此产生的纤维增生有关[4]。最近的临床试验对治疗IPF的一些新药物进行了评估，包括双重内皮素受体拮抗剂波生坦、伊马替尼、西地那非、依那西普和干扰素-C-1 B[5-9]。但是这些药物都没有达到吡非尼酮能达到的治疗效果。

2 吡非尼酮

吡非尼酮(甲苯吡啶酮)化学名为 5-甲基-1 苯基-2(1 H)-吡啶酮，分子量为 185.22，是一种较新的、口服有效的抗纤维化小分子药物，获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准，是第一个通过重复、随机、安慰剂对照的第三阶段临床试验的药物。临床可用于IPF治疗，是目前研究较多的抗纤维化药物。研究证明[10]，口服吡非尼酮 36～72 周，能够明显影响IPF患者的第一秒末呼气容积占FVC的百分率，具有统计学意义，而且与糖皮质激素、免疫抑制剂相比较，安全性更高一些。吡非尼酮在大量体外和动物试验中表现出抗纤维化和抗炎的特性。研究证明[11]，吡非尼酮不仅能够预防和治疗仓鼠博莱霉素诱导的肺纤维化，而且对其他多种脏器的纤维化同样疗效显著。有实验证明吡非尼酮可以预防化学诱导的大鼠硬化性腹膜炎，对于肝脏、肺、肾脏纤维化以及皮肤瘢痕等均有明显疗效[11-13]。大量研究证明吡非尼酮之所以有上述治疗作用，机制主要有下述几点：吡非尼酮可以减少肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的生成，同时可以抑制转化生长因子-β1（TGF-β1）、血小板源生长因子（PDGF）等的表达，减少细胞外基质沉积，刺激的肺成纤维细胞的有丝分裂[14-15]，阻止成纤维细胞增殖，使胶原纤维Ⅰ和Ⅲ表达下降，抑制胶原合成并且促进胶原降解，但是靶分子尚不明确。

另外吡非尼酮还有抗炎作用，能够直接减少脂质过氧化所产生的自由基，降低脂多糖等所致TNF-α、IL-1 等前炎因子的表达以降低血管通透性，减少中性粒细胞募集和炎症细胞聚集等，许多研究证实吡非尼酮通过其抗炎作用，在早期阻断肺、肝纤维化的进展。

3 日本二期和三期临床试验

在日本对 107 例IPF患者进行了开放标签的二期试点试验、开放标签的 1年试验和双盲、安慰剂对照的吡非尼酮的临床试验[16-18]。由于与吡非尼酮组相比，有大量安慰剂组患者的病情急剧恶化，这项研究被提前终止，这项试验证实了接受吡非尼酮的患者在 9 个月内肺功能下降程度减缓，基于这个阳性结果[18]，又对确诊的IPF患者以及轻度至中度肺功能障碍的患者进行了第三阶段的试验。

与安慰剂对照组相比，高剂量吡非尼酮组的肺活量发生了明显的改变，并具有统计学意义。低剂量吡非尼酮组和安慰剂组间也有显著的差异。相比较而言，吡非尼酮具有良好的耐受性，其主要的副作用为光敏感、肝功损害及胃肠道不适。

4 欧洲和北美的临床试验

在欧洲和北美也对IPF患者进行了两项多国籍的、随机的、双盲控制的吡非尼酮试验。这两项试验第三阶段的研究结果首次在 2009年安非他明类兴奋剂的国际会议提及，在 2009年和 2010 雇员再培训计划周年大会以及 2010年FDA的肺部过敏药物咨询委员会也被提及,最终结果在 2011年初公布[19]。

通过统计FVC%的变化率、FVC的绝对改变量以及无疾病进展（PFS）的改变，表明吡非尼酮组的疗效显著优于安慰剂对照组。结果显示 2403 mg/day的剂量相对安全并且耐受性良好。

应用吡非尼酮和安慰剂的患者中，引起突发的严重的副作用的患者的百分率没有差异。据此前报道，胃肠道不适和光敏性是常见的副作用。三个治疗组中恶心、腹泻是最常见的胃肠不良反应。若出现 3 或 4 级恶心或腹泻，将终止治疗，但胃肠道不适的一般为轻至中度，很少导致治疗停药。

5 小结

IPF是一种不可逆转的致命性肺部疾病，迫切需要有效的治疗方案。目前的治疗多采用姑息疗法，使用皮质类固醇和免疫抑制剂不仅其疗效未得到临床证明，而且副作用颇多。有一些证据表明皮质类固醇激素、硫唑嘌呤和乙酰半胱氨酸联合治疗对轻度至中度患者可能是有效的，但这是基于单一的研究，尚有许多不足之处。在若干随机、双盲、安慰剂对照研究中，惟一被证明有临床疗效的是吡非尼酮。

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