胎球蛋白A与心血管钙化和心血管疾病间关系的研究进展

许晓莉，刘乃丰

(东南大学医学院，江苏 南京 210009)

胎球蛋白A是Pederson于1944年从胎牛血清中分离得到。其在人体的类似物为α2-Heramans-Schmid糖蛋白，简称 AHSG，是半胱氨酸蛋白酶抑制剂-Cystatin超家族成员之一[1]。胎球蛋白A在成人主要由肝脏合成并分泌，释放到血液循环中发挥重要的病理生理学作用。其生物学作用极其广泛，涉及骨代谢调节、蛋白酶活性调控、胰岛素抵抗、血管钙化及炎症免疫应答等多个环节。近年来，许多研究都证实在慢性肾脏病患者中，胎球蛋白A与心血管钙化有明确的相关性。这种相关性不仅存在于肾功能障碍人群，也存在于肾功能正常的人群。鉴于胎球蛋白A与心血管钙化存在明确相关性，而后者是心血管疾病的重要危险因素，因此，胎球蛋白A与心血管动脉粥样硬化疾病尤其是冠心病和外周血管疾病之间也应存在相关性。

1 胎球蛋白A与血管钙化

1.1 胎球蛋白A与血管钙化

1.1.1 慢性肾脏病患者中胎球蛋白A与血管钙化 慢性肾脏病(chronic kidney disaese，CKD)患者往往心血管疾病发病率较高，这可能与其体内心血管钙化增加有关。研究发现，慢性肾脏病患者体内低胎球蛋白A水平与血管钙化发生及其严重度之间有明确相关性[2]。Turman 等[3]对 78 名血透患者进行研究，发现血清胎球蛋白A水平与冠状动脉钙化积分呈负相关(r= －0.30，P=0.009)。Cozzolino等[4]对 115 名维持性血透患者进行研究，结果发现血透患者体内低胎球蛋白A水平与多位点钙化相关。Moe等[5]还发现有部分CKD患者即使处于尿毒症阶段也不发生血管钙化，并据此做了体外研究发现，胎球蛋白A加入到矿化中的牛血管平滑肌细胞可抑制矿化过程，提示胎球蛋白A对尿毒症性血管钙化可能起到保护性抑制作用。

1.1.2 肾功能正常人群中胎球蛋白A与血管钙化 在肾功能正常人群中，近来也有多篇报道证实胎球蛋白A水平与血管钙化相关。Ix等[6]对1 375名肾功能正常且无心血管疾病的社区居民进行研究，随访平均4.6年，结果发现胎球蛋白A与冠脉钙化严重程度呈负相关(P=0.008)。随后，Ix等[7]对2 457名无心血管疾病的社区居民随访3.2年，结果发现，经过传统心血管疾病危险因素及肾功能等校正后，最低四分位数胎球蛋白A水平者比位于四分位数2～4之间者冠脉钙化发生率更高，且胎球蛋白A浓度每低一个标准差，冠脉钙化严重程度增加12%(P=0.01)。而此前，Mori等[8]的研究也得出相似的结论，即在肾功能正常人群中，胎球蛋白A和冠脉钙化严重度之间呈负相关关系。

1.2 胎球蛋白A与瓣膜钙化

除血管钙化外，瓣膜钙化也很常见。同血管钙化一样，瓣膜钙化也是一主动调节过程，涉及钙磷调节机制，胎球蛋白A可能在其中起到重要的保护作用。众所周知，心脏瓣膜钙化在终末期肾病(end stage renal disease，ESRD)人群及老年人群中很常见。最近研究发现，无论肾功能状况如何，胎球蛋白A与瓣膜钙化均有相关性。Koos等[9]对77名有冠脉钙化疾病但无严重肾功能障碍的老年患者进行研究，并随访12年左右，发现血清胎球蛋白A水平能够预测主动脉瓣钙化进展，且血清胎球蛋白A水平低于中位数(0.72 g·L－1)者比高于此中位数者主动脉瓣钙化分数更高(34.6+/－31.4%，10.0+/－11.2%，P ＜0.001)，此研究表明胎球蛋白A水平与主动脉瓣钙化相关。Ix等[10]对970名患冠脉疾病但无严重肾功能障碍的患者进行研究，发现胎球蛋白A水平高者比低胎球蛋白A水平者二尖瓣环钙化要少。以上研究表明，冠脉疾病患者其胎球蛋白A起着重要的抑制心脏瓣膜钙化的作用。不仅如此，Wang等[11]对238名腹膜透析患者进行随访研究，发现胎球蛋白 A水平每升高0.01 g·L－1，瓣膜钙化风险下降 6%，而 Ferrari等[12]在健康人群中也证实了心脏瓣膜钙化者比非钙化者胎球蛋白A水平要低。总之，无论肾功能状况如何，胎球蛋白A本身可能对瓣膜钙化起到抑制性保护作用。

2 胎球蛋白A与心血管疾病

2.1 胎球蛋白A与外周血管疾病(PAD)

已经证实在终末期肾病及血透患者中，胎球蛋白A水平降低不仅与心血管钙化相关，而且与动脉粥样硬化性疾病相关。最近研究认为，对于肾功能正常患者，胎球蛋白A水平降低与外周动脉粥样硬化性疾病也有相关性。Mori等[13]对141名健康对象进行调查，发现血清胎球蛋白A独立于其他致动脉粥样硬化因素，与动脉僵硬度呈相关关系。Szeberin等[14]对93名肾功能正常的慢性下肢血管粥样硬化病变患者研究，结果显示血清胎球蛋白A水平与动脉粥样硬化严重度呈负相关。Fiore等[15]对90名患有颈总动脉或股动脉粥样硬化斑块且肾功能正常的患者进行研究，同样发现在外周血管动脉粥样硬化病变患者中，其血清胎球蛋白A水平比健康对照组要低，且与病变严重度呈负相关。

2.2 胎球蛋白A与冠心病

冠状动脉粥样硬化是冠状动脉疾病的主要病理机制，而血管钙化是冠脉粥样硬化斑块的共同特征[16]。既往大量研究已经揭示血管钙化是心血管发病率和致死率的独立预测因素。因此我们预测血管钙化的生物标志物，特别是胎球蛋白A将可用于预测冠脉疾病预后，包括预测未来心血管事件发生率和致死率。但是，目前胎球蛋白A在用于评估冠脉疾病严重程度以及其预后方面的数据结果并不一致。

Pertosa等[17]对174名长期血透的尿毒症患者进行研究，发现血透患者血清胎球蛋白A水平与冠脉粥样硬化损伤和心血管死亡率呈负相关。此前，Stenvinkel等[18]对258名ESRD患者进行研究，也证实了低胎球蛋白A水平与冠状动脉粥样硬化有相关性，且与心血管和全因死亡率增加相关。但糖尿病和尿毒症本身因素混杂[19-20]，可能会使胎球蛋白A在心血管疾病中的作用不够明确。因此Mori等[8]选择了92名无糖尿病且肾功能正常患者，研究显示3支病变患者其胎球蛋白A水平显著低于无冠脉狭窄者，提示在无糖尿病和肾功能障碍等混杂因素下，血清胎球蛋白A与冠脉粥样硬化疾病进展呈负相关。Emoto等[21]在一项更大样本的研究中也发现，在非终末期肾病患者中胎球蛋白A水平可能有抑制动脉粥样硬化斑块的作用。

以上研究结果均提示，胎球蛋白A可对冠心病中冠脉粥样硬化病变进展起到抑制作用，并可能有预后评估作用。但也有一些研究得出不同的结论:Roos等[22]对1 049名冠心病患者进行长达6年的随访研究发现，胎球蛋白A水平与高甘油三酯血症显著相关，但与其他传统心血管危险因素无相关性，也不能用于预测进展期动脉粥样硬化患者心血管事件风险。

2.3 胎球蛋白A和心功能

胎球蛋白A可抑制心脏瓣膜及心肌钙化，因而可能对心脏收缩或舒张功能起到保护作用。Merx等[23]在研究中就曾发现胎球蛋白A敲除大鼠会自发形成广泛软组织钙化，包括显著心肌钙化。而后进一步研究发现，胎球蛋白A缺陷大鼠心输出量比野生型大鼠要低，且胎球蛋白A缺陷大鼠左室舒张功能明显受损，提示胎球蛋白A可能对心脏收缩和舒张功能起到保护作用。Ren等[24]还发现胎球蛋白A对于糖尿病性心肌病所致心肌机械收缩功能障碍有抑制作用。张莉莉等[25]对46名ESRD非透析患者及健康对照者进行研究发现，胎球蛋白A水平与左心室结构和功能的损害程度相关。但总的说来，有关胎球蛋白A和心功能之间关系的研究还十分有限，有待进一步研究。

3 问题与展望

胎球蛋白A抑制心血管钙化作用已较为明确，且无论肾功能如何，胎球蛋白A水平与外周动脉粥样硬化疾病发生及严重度均呈负相关。目前尚有争议的问题在于，胎球蛋白A与冠心病及心功能之间的关系。虽然大部分研究提示，胎球蛋白A能对冠脉粥样硬化病变进展起到抑制作用，并有预后评估作用;但也有一些研究认为，胎球蛋白A水平不能作为预测进展期冠脉粥样硬化患者心血管事件风险的标志物，而且有关胎球蛋白A与心脏功能之间确切关系的研究仍十分有限。

所以，未来更多研究应该围绕胎球蛋白A与冠脉病变及心功能之间相关性展开，进一步明确胎球蛋白A是否能对冠脉病变和心功能起到保护作用，从而为胎球蛋白A未来用于疾病诊断、疗效及预后评估甚至作为一种治疗手段提供更多数据支持。

[1]MORI K，EMOTO M，INABA M.Fetuin-A:a multifunctional protein[J].Recent Pat Endocr Metab Immune Drug Discov，2011，5(2):124-146.

[2]MEHROTRA R.Emerging role for fetuin-A as contributor to morbidity and mortality in chronic kidney disease[J].Kidney Int，2007，72(2):137-140.

[3]TURMEN K，GORGULU N，UYSAL M，et al.Fetuin-A，inflammation，and coronary artery calcification in hemodialysis patients[J].Indian Nephrol，2011，21(2):90-94.

[4]COZZOLINO M，GALASSI A，BIONDI M L，et al.Serum fetuin-A levels link inflammation and cardiovascular calcification in hemodialysis patients[J].Am Nephrol，2006，26(5):423-429.

[5]MOE S M，RESLEROVA M，KETTELER M，et al.Role of calcification inhibitors in the pathogenesis of vascular calcification in chronic kidney disease(CKD)[J].Kidney Int，2005，67(6):2295-2304.

[6]IX J H，BARRETT-CONNOR E，WASSEL C L，et al.The associations of fetuin-A with subclinical cardiovascular disease in community-dwelling persons:the Rancho Bernardo Study[J].Am Coll Cardiol，2011，58(23):2372-2379.

[7]IX J H，KATZ R，de BOER I H，et al.Fetuin-A is inversely associated with coronary artery calcification in community-living persons:the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis[J].Clin Chem，2012，58(5):887-895.

[8]MORI K，IKARI Y，JONO S，et al.Fetuin-A is associated with calcified coronary artery disease[J].Coron Artery Dis，2010，21(5):281-285.

[9]KOOS R，BRANDENBURG V，MAHNKEN A H，et al.Association of fetuin-A levels with the progression of aortic valve calcification in non-dialyzed patients[J].Eur Heart，2009，30(16):2054-2061.

[10]IX J H，CHERTOW G M，SHLIPAK M G，et al.Association of fetuin-A with mitral annular calcification and aortic stenosis among persons with coronary heart disease:data from the Heart and Soul Study[J].Circulation，2007，115(19):2533-2539.

[11]WANG A Y，WOO J，LAM C W，et al.Associations of serum fetuin-A with malnutrition，inflammation，atherosclerosis and valvular calcification syndrome and outcome in peritoneal dialysis patients[J].Nephrol Dial Transplant，2005，20(8):1676-1685.

[12]FERRARI G，SAINGER R，BECKMANN E，et al.Validation of plasma biomarkers in degenerative calcific aortic stenosis[J].Surg Res，2010，163(1):12-17.

[13]MORI K，EMOTO M，ARAKI T，et al.Association of serum fetuin-A with carotid arterial stiffness[J].Clin Endocrinol(Oxf)，2007，66(2):246-250.

[14]SZEBERIN Z，FEHERVARI M，KREPUSKA M，et al.Serum fetuin-A levels inversely correlate with the severity of arterial calcification in patients with chronic lower extremity atherosclerosis without renal disease[J].Int Angiol，2011，30(5):474-450.

[15]FIORE C E，CELOTTA G，POLITI G G，et al.Association of high alpha2-Heremans-Schmid glycoprotein/fetuin concentration in serum and intima-media thickness in patients with atherosclerotic vascular disease and low bone mass[J].Atherosclerosis，2007，195(1):110-115.

[16]TOUSOULIS D，SIASOS G，MANIATIS K，et al.Novel biomarkers assessing the calcium deposition in coronary artery disease[J].Curr Med Chem，2012，19(6):901-920.

[17]PERTOSA G，SIMONE S，CICCONE M，et al.Serum fetuin a in hemodialysis:a link between derangement of calciumphosphorus homeostasis and progression of atherosclerosis?[J].Am Kidney Dis，2009，53(3):467-474.

[18]STENVINKEL P，WANG K，QURESHI A R，et al.Low fetuin-A levels are associated with cardiovascular death:impact of variations in the gene encoding fetuin[J].Kidney Int，2005，67(6):2383-2392.

[19]REDDY K J，SINGH M，BANGIT J R，et al.The role of insulin resistance in the pathogenesis of atherosclerotic cardiovascular disease:an updated review[J].Cardiovasc Med(Hagerstown)，2010，11(9):633-647.

[20]WANG H，SAMA A E.Anti-inflammatory role of fetuin-A in injury and infection[J].Curr Mol Med，2012，12(5):625-633.

[21]EMOTO M，MORI K，LEE E，et al.Fetuin-A and atherosclerotic calcified plaque in patients with type 2 diabetes mellitus[J].Metabolism，2010，59(6):873-878.

[22]ROOS M，von EYNATTEN M，HEEMANN U，et al.Serum fetuin-A，cardiovascular risk factors，and six-year follow-up outcome in patients with coronary heart disease[J].Am Cardiol，2010，105(12):1666-1672.

[23]MERX M W，SCHAFER C，WESTENFELD R，et al.Myocardial stiffness，cardiac remodeling，and diastolic dysfunction in calcification-prone fetuin-A-deficient mice[J].Am Soc Nephrol，2005，16(11):3357-3364.

[24]REN J，FAVIDOF A J.Alpha2-Heremans Schmid glycoprotein，a putative inhibitor of tyrosine kinase，prevents glucose toxicity associated with cardiomyocyte dysfunction[J].Diabetes Metab Res Rev，2002，18(4):305-310.

[25]张莉莉，董斌.ESRD非透析患者血清胎球蛋白A水平与左心室结构及功能的关系[J].山东医药，2009，49(13):62-63.