简述华法林治疗全过程药学实践的路径和方法

张媛，李进峰，丛日楠 （威海市立医院药剂科，山东 威海264200）

华法林为香豆素类口服抗凝药，通过抑制维生素K 在肝脏 内合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ发挥抗凝作用，在预防和治疗静脉血栓栓塞、心脏瓣膜修补术、肺栓塞、心房纤颤等抗凝治疗中有效。因华法林治疗窗较窄且其量效关系受遗传因素、环境等多种因素的影响，再加上长期用药患者的依从性差，容易出现出血或栓塞等心血管不良事件。所以，为提高患者用药的有效性和安全性，迫切需要探索建立适合我国国情的有效模式，加强患者华法林治疗全过程的用药监护。迄今为止，大部分药学研究集中在患者服药过程中的药学监护，未见针对患者治疗全过程的药学实践介绍，包括治疗前患者的评估和出院后患者的随访等。本文结合美国相关方法及自身药学实践经验，介绍临床药师在一例患者使用华法林治疗全过程药学实践的路径和方法。

1 病历摘要

患者，男，57岁，2010年2月28日因“发作性心慌、心悸3年，加重伴头晕、右侧肢体活动不灵1 h”入院。患者阵发性心房纤颤病史3年，一直服用阿司匹林肠溶片，美托洛尔等治疗，2个月前行冠脉造影示两支病变，LAD 及RCA 狭窄40%～50%，诊断为冠心病。高血压病3 年，服用硝苯地平控释片、厄贝沙坦、倍他乐克等，血压平稳。肥厚性心肌病史20余年，糖尿病史2年，长期口服瑞格列奈，血糖不稳定。查体：T36.0 ℃，P90次／min，R20次／min，BP180／93 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa），心率102次／min，律不齐，心音强弱不等，脉搏短绌，各瓣膜听诊区未闻及杂音，A2＞P2，四肢肌力肌张力正常，双下肢无水肿，双侧Babinski征阴性。心电图：心房纤颤，ST－T 改变。血糖：6.4 mmol·L－1。初步诊断：（1）心房纤颤；（2）短暂性脑缺血发作；（3）冠心病；（4）2型糖尿病；（5）高血压病3级；（6）肥厚型心肌病。

2 患者主要病情变化及主要药学实践过程

2.1 入院第1天，患者因“发作性心慌、心悸3年，加重伴头晕、右侧肢体活动不灵1 h”入院。考虑右侧肢体活动不良症状由短暂性脑缺血发作引起，不排除小灶脑梗死后自溶可能，医嘱给予阿司匹林、美托洛尔、辛伐他汀、瑞格列奈、二甲双胍等治疗，完善相关检查，如颅脑MR 检查，排除脑出血。

药师实践路径和方法：

（1）用药审核：结合患者的病情特征对医师用药医嘱进行审核，审核用药的适宜性，必要时提出自己的建议。（2）风险评估：非瓣膜性房颤的治疗除复律外可控制心室率抗凝治疗，如无法复律可选择后者。对非瓣膜性房颤患者进行血栓栓塞风险评估，采用CHADS2 评分，本例患者积分4 分，因此血栓栓塞风险大，有华法林抗凝治疗指征。但要在无禁忌证情况下使用，目前需排除患者脑出血，且血压要保持150／90 mmHg以下等。采用HAS－BLED 评分对出血风险进行评估，积分不少于3分时提示出血“高危”，出血高危患者无论接受华法林还是阿司匹林治疗，均应谨慎，并在开始抗栓治疗之后，加强复查。将评估结果与医师患者沟通。（3）用药监护：临床药师每日观察患者症状及辅助检查指标，评估药物治疗效果；注意监测患者血压、心率、心律、血糖等，如用华法林要检测PT－INR，注意监测药物可能引起的不良反应，如：辛伐他汀引起的转氨酶升高、肌痛、肌炎等。（4）用药教育：包括调脂药物辛伐他汀要每日晚上睡前服用临床效果好；降糖药物二甲双胍可能会有胃肠道反应，可饭后服用，如有轻微腹泻可不干预，继续观察等，解除患者的疑虑，等等。

2.2 入院第2天，患者病情稳定，无心悸、心慌，无胸痛，无肢体活动障碍，神志清，精神可。查体：查体：T36.0℃，P66次／min，R20 次／min，BP 122／73 mmHg。心率86 次／min，律不齐，心音强弱不等，脉搏短绌，各瓣膜听诊区未闻及杂音，A2＞P2，四肢肌力肌张力正常，双下肢无水肿，双侧Babinski征阴性。颅脑MR 检查：脑白质疏松表现。血生化：ALT27 U·L－1，血糖：6.4 mmol·L－1，尿素氮4.39 mmol·L－1，肌酐49μmol·L－1，钾3.7 mmol·L－1，心肌酶谱正常。心脏彩超：肥厚性心肌病（心尖型），主动脉瓣关闭不全（少量反流），左心舒张功能减退。颅脑MR 检查：脑白质疏松表现。医嘱停用阿司匹林，改用华法林3 mg，qd。

药师实践路径和方法：

（1）用药审核：审核用药的适宜性，建议同时合用低分子肝素，可在华法林未起效（一般5～7 d起效）前取得抗凝效果，也可预防华法林引起皮肤坏死风险，给予低分子肝素钠5 000 U 皮下注射，bid。（2）风 险评估：本例患者CHADS2积分4 分，因此血栓栓塞风险大，有华法林抗凝治疗指征。MR 排除患者脑出血，且血压122／73 mmHg，患者同意使用。HAS－BLED评分对出血风险进行评估，积分2分，提示出血“低危”，但还应谨慎，并在开始治疗之前做PT－INR 监测，测定基线值。（3）用药监护：继续观察患者症状及辅助检查，评估药物治疗效果；注意监测患者血压、心率、心律、血糖等，3 d后检测PT－INR，注意监测药物可能引起的不良反应等。（4）用药教育：使用华法林药物的目的、意义，抗凝治疗可能的并发症及预防措施，可能影响抗凝效果的各种因素如药物、食物等，了解PT－INR监测的目的意义和监测方法等等。

2.3 入院第5天，华法林用药第4天，患者病情好转，无心悸、心慌，无胸痛，无咳嗽咳痰，无肢体活动障碍，神志清，精神可。查体：查体：T36.0 ℃，P60次／min，R20次／min，BP 130／80 mmHg。心率89次／min，律不齐，心音强弱不等，脉搏短绌，各瓣膜听诊区未闻及杂音，A2＞P2，四肢肌力肌张力正常，双下肢无水肿，双侧Babinski征阴性。腹软，无压痛，反跳痛，腹部无包块，肝脾未及。INR 监测1.36，华法林加量至3.75 mg，低分子肝素停药。

药师实践路径和方法：

（1）用药分析与风险评估：PT－INR 监测基线值为0.89，用药3 d后INR 值为1.36，抗凝不足，跟医师协商增加0.75 mg·d－1。华法林与低分子肝素已联合应用4 d，华法林抗凝效果已开始起效。（2）用药监护：继续观察患者症状及辅助检查，评估药物治疗效果；注意监测患者血压、心率、心律等，建议下次检测PT－INR的时间，观察皮肤有无出血点、淤斑，注意监测药物不良反应等。（3）用药教育：PT－INR 值小于1.5，提示抗凝不足，需要增加华法林的剂量，嘱患者注意观察刷牙时有无出血，有无血尿，皮下有无出血等等。

2.4 入院第9天，华法林用药第8天，患者病情稳定，无心悸、心慌，无胸痛，无咳嗽咳痰，无肢体活动障碍，神志清，精神可。查体：T36.0℃，P 63 次／min，R20 次／min，BP 120／75 mmHg。心率80次／min，律不齐，血糖5.6 mmol·L－1，PT 36.1 s，INR2.44，入院第10天出院，继续药物治疗。

药师实践路径和方法：

（1）用药分析与风险评估：患者整体用药治疗过程中没有出现出血或栓塞等不良心血管事件，无其他药品不良反应发生。（2）用药教育：PT－INR值达标（2～3），抗凝适宜，可继续目前华法林的剂量，患者出院一周后药门诊复查PT－INR值，嘱患者日常生活中注意观察刷牙时有无出血，有无血尿，皮下有无出血等等，也要注意有无短暂性意识丧失等脑血管缺血发作或脑卒中情况，出现异常及时就医。对患者进行冠心病二级预防教育，包括服用美托洛尔，控制心室率。

2.5 出院第17天电话回访。PT24.1 s，INR2.31，INR 在目标范围内，嘱继续原剂量服用，注意1周后复查INR（1周后：PT23.7 s，INR2.21），如果在目标范围内，可1 个月后复查，继续冠心病的二级预防，注意饮食结构特别是蔬菜类相对恒定。

3 讨论

心房颤动（房颤，AF）是老年人最常见的持续性心律失常，65岁以上人群发病率约为7.2%，房颤引起的缺血性脑卒中是非房颤者的5倍［1］，房颤患者大量随机临床研究证实，华法林与安慰剂相比，疗效好于其他抗凝药和抗血小板药2。随机研究显示，75岁以上房颤患者应用华法林比用抗血小板药降低脑卒中更有效并且没有增加出血风险［3］。目前新型的口服抗凝药物——Ⅹa因子拮抗剂，如利伐沙班片（拜瑞妥）等药物已在国内上市，但此类药物价格昂贵，临床应用范围较窄，且其长期使用的安全性还有待评价，因此华法林将在相当长的时间内被作为常用的口服抗凝药物使用。

尽管华法林抗凝效果好，价格低廉，使用方便，但美国多中心资料分析显示，AF出院患者中应用华法林者仅占51%～54%，国内应用比率更低。主要由于患者对华法林的剂量反应个体差异很大，遗传学因素、各种药物、饮食的影响，以及合并的各种疾病都会干扰华法林的药效，需根据INR 调整剂量，剂量调整不当，还容易引起抗凝不足或过度，导致栓塞或出血等，危及生命和增加治疗费用。

一直以来，研究人员都在不断寻求安全有效的给药方式，有多篇文献报道了基于CYP2C9基因和VKORC1基因多态性的华法林给药模型，探索了建立华法林个体化剂量调整模型并开展了相关的临床应用，但各种测算法仅能解释华法林用量个体差异的原因不足60%，至少40%的不能用各种用药模型来解释［4－5］。而且吸烟、饮酒、疾病状态、合并用药以及年龄、体质量等因素均可对华法林的用量及抗凝效果产生影响。而某一地区人群的研究结果是否也适合国内其他地区也有待于进一步的研究。再加上目前监测PYD4502C9和VKORC1费用为100～200 美元，限于价格昂贵及检测困难，难以临床大规模推广，大部分处于临床研究阶段。而且计算机推算华法林剂量比医生经验选择剂量相比AF患者终点事件发生不显著（7.6%，P＝0.1）［6］。

本文通过我院临床药师在心内科的积极配合下深入临床，对使用华法林患者进行治疗全过程的药学实践，包括治疗前患者栓塞和出血风险评估；确定采用华法林治疗后患者用药教育；华法林治疗过程中初始剂量的选择、抗凝强度和监测程度的确定、维持剂量的调整；出院后华法林用药教育以及出血和栓塞症状的早期识别，药师对患者的电话回访等等。本例患者在整体治疗过程中临床药师全程参与，患者达到了药物治疗目标，未出现心血管不良事件。

本文旨在探索完善华法林治疗全过程药学实践的路径和方法，临床药师可以使临床药学服务更加深入，更加专业化、程序化、标准化，从而得到医师、护士、患者的认可。通过临床药师参与华法林治疗全过程的药学实践，最大限度地发挥华法林药物疗效，降低心血管不良事件的发生。

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