晚期食管癌短距离放射治疗的研究进展及应用

仝甲钊，曲 波，王耀明，金世柱

1.哈尔滨医科大学附属第二医院消化内科，黑龙江 哈尔滨 150086;2.黑龙江省医院放射科

食管癌是我国常见的消化道恶性肿瘤，由于晚期转移或者有限的治疗条件，就诊时超过50%的食管癌患者无法治愈(手术5年生存率为20%～25%)，仅20%的患者可作根治性手术且复发率高，疗效欠佳［1］。外放疗是中晚期食管癌的主要治疗手段，但并发症高，达14.9%，包括食管-气管瘘、放射性肺炎、食管狭窄、食管溃疡等。因此，绝大多数的晚期食管癌患者选择行姑息疗法以缓解吞咽困难症状和治疗相关的病症。目前最常用的缓解食管癌吞咽困难症状的方法是放置食管支架，然而支架的置入只是解决患者的吞咽困难问题，对肿瘤组织本身而言并没有杀灭作用，这就使肿瘤得以继续增殖，从而使食管极易再次狭窄，发生率达41.67%［2］。近年来，随着短距离放射治疗的发展，越来越多的研究开始关注短距离放射治疗治疗食管癌症。

1 短距离放射治疗的定义及其发展

短距离放射治疗是采用某种方法使放射线集中照射于肿瘤组织杀伤肿瘤细胞，而尽量减少对正常组织的损伤。它最早于1980年被作为食管癌外照射治疗的辅助治疗，通常在患者接受完整的外照射治疗后2～3周，对那些接受40～50 Gy 外照射的患者再进行1或2个疗程的10 Gy 短距离放射治疗。如今，短距离放射治疗已作为一个独立的方法被用于缓解不可治愈性食管癌的吞咽困难症状［3］。相对于外照射来说，短距离放射治疗的一个有利条件就是它能提供一个最大放射剂量直接照射于肿瘤组织且尽量减少对正常组织的照射。近年来，随着新型放射源的出现，尤其是125I等放射性粒子的研发与应用，食管癌短距离放射治疗得到了更快的发展。

2 应用于晚期食管癌的短距离放射治疗方法

目前应用于研究晚期食管癌的短距离放射治疗方法主要包括3种，即:(1)食管管腔内放置放射源近距离照射肿瘤组织，从而提高肿瘤局部放射剂量，以达到杀灭肿瘤细胞的效果;(2)食管支架联合放射性离子，它既能迅速缓解食管癌吞咽困难的症状，又能达到杀灭肿瘤细胞的作用;(3)肿瘤内植入放射性离子，从而达到极短距离照射肿瘤组织，而又尽量减少正常组织的损伤。

3 三种晚期食管癌短距离放射治疗的具体应用

3.1 管腔内放置放射源治疗食管癌的应用 较早的管腔内放疗通常是将后装施源器放入普通胃管中，从而使放射源到达肿瘤部位。常规施源器为管状，直径一般为6～10 mm［4］。后改进的有气囊施源器和邓守恒等［1］在原有后装施源器的基础上设计出的三腔双水囊后装施源器，该施源器本体前端的端头处涂有金属粉，施源器本体的中心设有后装管道，施源器本体外壁的前端对称设有一对水囊，施源器本体的管壁内部开有两条与后装管道相平行的注水管道，两条注水管道一端分别与两个水囊相通，另一端的注水口设在施源器本体尾端的端口上。通过观察肿瘤位置等情况，决定使哪侧水囊充盈，从而使施源器在食管内偏向肿瘤侧，使肿瘤接受较高剂量的照射，而减少对正常组织的照射量，减少放射性食管炎的发生。

近年来，随着新型放射源的研发与应用，短距离放射治疗恶性肿瘤的研究日益增多，而125I 粒子由于它的低能、安全性强等因素被得到广泛应用。有学者提出，应用125I 粒子制成放射粒子链可充当腔内照射后装机放射源。王耀明等［5］根据美国医学物理学家协会提出的TG-43 报告草案及马克·里瓦德等对它的升级，从理论上计算出了由6711型125I 粒子所组成的粒子链外关心点处的剂量率以及吸收剂量，从而为应用125I 粒子近距离照射肿瘤组织提供剂量学依据。然而单纯的短距离放疗后吞咽困难的复发率仍相当高，报道的发生率10%～40%不等［6］。它通常是由于肿瘤的持续，肿瘤的复发或者良性狭窄而形成。肿瘤持续和肿瘤复发是单疗程短距离放疗后需要接受额外治疗的最主要的因素。额外治疗包括二次放疗或安置支架。对那些患有狭窄性肿瘤且必须通过扩张才能进食的患者和少部分预先经过化疗的患者更容易发生肿瘤持续和肿瘤复发［7］。

食管癌腔内放疗发展到今天，尽管技术、设备都有了很大的进步，但仍存在诸多问题，如腔内放射的具体疗效及效应机制尚未明确，腔内放疗的适应证、放射剂量选择等很多问题还需要我们进一步研究。

3.2 食管支架联合放射性离子治疗晚期食管癌 食管支架置入术能够迅速缓解晚期食管癌患者的进食困难症状，然而对肿瘤本身生长并无抑制作用。肿瘤过度生长导致支架术后再次狭窄，从而再次需要行内镜下治疗，严重影响了治疗效果，是临床上的一个难题。近几年来，随着新型低能核素的出现及应用于临床，通过支架联合125I 粒子治疗晚期食管癌的研究逐渐增多。125I 粒子支架的特点在于通过支架将放射性粒子置于病变部位，既解决了患者的吞咽困难，又可以发挥放射性粒子的治疗作用，从而更能提高治疗效果。

郭金和等［8］用外层缝制125I 粒子的照射支架用于兔食管的内照射，探索食管内照射支架制作的可行性和应用安全性。动物实验结果表明:兔正常食管周围的肺、气管及大血管肉眼及光镜观察结果与对照组无明显区别，而仅在用高活度粒子(22.2、33.3 MBq)时表现为超微结构水平上的轻度损伤，如肺泡Ⅱ型上皮细胞表面微绒毛稀疏、脱落，胞质内板层小体疏松、线粒体减少等。由此得出，此实验方法对粒子邻近正常组织造成的损伤很小，从而为125I 放射粒子在食管癌内照射治疗方面的安全使用提供了重要的理论依据。

李强等［9］选取15例中晚期食管癌患者，在X 线监视下经口植入捆绑125I 放射粒子的食管支架到病变部位。结果证明术后全部病例吞咽困难等临床症状明显改善，未出现感染、食管穿孔、大出血、放射性肺炎等严重并发症。随访3～6个月，复查示14例病变体积与之前比较有不同程度缩小，仅1例病变增大且组织长入支架上口，发生再狭窄。从而得出:食管内放疗支架临床应用疗效显著，且安全可行。

3.3 肿瘤内植入放射性离子 目前，国内外采用放射性粒子植入肿瘤组织内进行放射性治疗的研究已经比较常见，尤其在治疗前列腺癌等实体瘤中已取得了肯定疗效［10-12］。125I 放射性粒子的有效半径为1.7 cm，随着距离的延长，γ 射线能量迅速衰减，对周围正常组织影响逐渐减弱，且粒子植入后在肿瘤组织形成重叠的γ 射线能量已足以杀灭肿瘤细胞［13］。我国邵庆华等［13］于1999年开始采用125I 粒子植入治疗胃肠道恶性肿瘤。术中植入根据靶组织的体积、密度以及邻近重要脏器的关系进行合理布源，达到“定向爆破”，最大程度杀灭癌细胞，最小限度损伤正常组织及其功能，术后取得良好效果。

吕进等［14］选取298例Ⅱ～Ⅲ期胸段食管鳞状细胞癌(ESCC)患者，分别分为术中联合I 粒子植入组A及单纯手术组B 进行疗效对比观察并进行随访。结果得出术后粒子验证无移位、脱落，质量评估满意。A组及B组局部复发率分别为14.9%和38.7%，差异有统计学意义(P＜0.05)。术后3个月，A组有效率与B组有效率比较(78.8% vs 30.3%)比较差异有统计学意义(P＜0.05)。两组并发症差异无统计学意义(P＞0.05)。A组及B组的3年、5年和7年生存率分别为64.0% vs 52.0%、42.7% vs 34.5%、25.1% vs 12.6%，差异有统计学意义(P＜0.05)，由此得出术中联合I 粒子植入治疗中晚期ESCC 是简单、安全、有效的方法，可降低局部复发率、延长患者生存期。作者后又研究术中125I 粒子植入联合术后化学治疗中晚期食管鳞癌，同样得到良好疗效［15］。

4 结论

目前食管癌恶性吞咽困难的内镜治疗现状在达到快速和持久性地缓解吞咽困难并且达到最小的发病率和死亡率方面仍然不理想。近年来，新的技术快速被研究并应用于临床，这应当会为那些不可治愈的食管癌患者创造更好的缓解方法。放疗作为晚期食管癌的一种常用治疗方法，不仅是减小肿瘤的大小和缓解症状，而且低剂量的放疗也有抗炎、抑制分泌、消除水肿和止痛的作用。局部放疗亦是有效和安全的，且副作用少和经济划算。从长期来说，短距离放射治疗在改善吞咽困难方面要比放置支架安全，且能达到更好的效果。这尤其适用于那些预期有良好预后的患者［1］。

支架在改善食管癌吞咽困难症状方面具有快速有效的效果，然而，症状复发需要重新干预的数量仍然相当高。支架合并内照射既能快速缓解吞咽困难症状，亦能抑制肿瘤细胞的增殖，甚至杀灭作用，从而改善患者生活质量，延长生命，不失为一种良好的晚期食管癌姑息治疗方法。但是目前所应用的食管支架各有缺点:覆膜支架能够取出，但放置后易移位，导致放射治疗失败;合金支架放置后不易取出，捆绑放射性粒子将可能导致放射性粒子永久存于体内，易造成一系列严重的并发症。因此，支架放置联合后装机短距离放射治疗或许能为临床医师提供一个新的选择。随着新技术的快速研究与应用，相信在不久的将来，越来越多的新方法将会供临床医师选用。

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