酒精性肝炎的防治进展

买买提江·吾布力·艾山，孙福荣，王炳元

1．新疆和田地区传染病专科医院肝病科，新疆和田848000;2．中国医科大学附属第一医院消化内科

酒精性肝病(alcoholic liver disease，ALD)是西方国家晚期肝病的最主要原因。尽管ALD造成了巨大的公共卫生负担，但是相关研究却十分有限。两者之间的悬殊差别可以通过ETOh(dEath-TO-trial ratio)评分(即某一疾病所导致的人群死亡率与相关研究数量的比率)来说明，分数越高，说明相关的临床研究越不充分。ALD的ETOh分数(358)，远高于慢性乙型肝炎(1．4)、慢性丙型肝炎(4．9)和原发性胆汁淤积性肝硬化(15．2)［1］。

酒精性脂肪性肝炎(alcoholic steatohepatitis，ASH)主要由中性粒细胞引起的肝实质炎症和肝细胞损伤，是ALD进展为纤维化和肝硬化的先决条件。严重的ASH可以导致终末期肝病的发生，预后极差。中国也是ALD的重灾区，尤其是少数民族地区［2］，对治疗的认识并不十分清楚。根据2012年欧洲肝病学会专题研究的主要目标［3］，结合国情实际和临床可操作性，对ASH的治疗和预防措施进行简要介绍。

1 一般措施

1．1 戒酒 无论疾病严重程度如何，戒酒是最重要的治疗措施和目标，任何时候戒酒都可以改善临床预后。戒酒硫有潜在的肝毒性，应避免在重症患者中使用;阿坎酸是谷氨酸受体系统的一个调节器，能有效治疗酒精中毒;5-羟色胺拮抗剂昂丹司琼能减少饮酒，但这种作用仅限于“早期”酗酒者;γ-氨基丁酸(GABA)受体激动剂巴氯芬能提高酒精依赖患者的戒酒率并减少复发。

1．2 处理酒精滥用和酒精依赖 酒精使用疾患确认测验(AUDIT)依然被认为是“金标准”［4］，焦虑和情感障碍可以独立(需要专科治疗)或并存于酒精依赖，后者戒酒后可消失。

1．3 处理酒精戒断综合征(AWS)AWS是酒精依赖患者突然停止或减少饮酒所引起的一系列症状和体征。轻中度的AWS常发生在饮酒后的6～24 h内，症状包括血压升高、脉搏增快、震颤、反射亢进、烦躁、焦虑、头痛、恶心和呕吐，可以进展为以震颤性谵妄、癫痫、昏迷、心脏骤停和死亡为特征的重症AWS。苯二氮卓类药物既可以缓解戒断症状，又可以降低癫痫和/或震颤性谵妄的风险，被认为是AWS的“金标准”治疗方法。长效类药物安定、利眠宁对癫痫发作和谵妄有更好的保护作用，短、中效类药物劳拉西泮、奥沙西泮对老年人和肝功能异常者更为安全。巴氯芬也显示其临床应用的潜能，并能防止复发。

1．4 纠正营养不良 ASH患者常有营养不良，因此需要评估营养状态。由于患者存在患威尼克脑病的风险，推荐补充B族维生素。及时补充脂溶性维生素。除肝性脑病外，应保证每日的蛋白摄入量为1．5 g/kg。

1．5 处理急性肾衰竭 ASH患者出现急性肾衰竭，对生存预后产生严重的负面影响。常表现为Ⅰ型肝肾综合征和肾小管坏死，肾小球肾炎或间质性肾炎则少见。包括必要的扩容和早期处理肝肾综合征，避免造影剂相关肾病(主要是增强CT)的发生。

1．6 及时处理感染 感染很常见，诊断却很难。很多患者在入院时已经出现全身炎症反应综合征(SIRS)，SIRS既能反映与ASH有关的炎症，也能反映细菌感染，约有1/4的重症ASH患者在入院时已经受到感染，入院时即应监测各种生物标本(血尿便)和密切观察临床表现，以早期发现感染。尽管抗生素在临床上广泛应用，但早期经验性应用抗生素的标准因缺乏科学依据而存在争议。

2 重症ASH的药物治疗

2．1 糖皮质激素［5］荟萃分析对糖皮质激素的疗效并无一致结论。最新的荟萃分析认为糖皮质激素能显著降低DF≥32或有肝性脑病患者的死亡率。5项RCT试验表明接受糖皮质激素治疗患者比未接受此治疗患者的28 d生存率高。但尽早明确糖皮质激素治疗无应答(Lille评分＞0．56)对确定激素治疗终点和限制不必要的使用激素有重要意义。应答不良者早期改用乙酮可可碱或分子吸附循环系统(MARS)似乎并不能改善预后，可以考虑尽早肝移植。感染和消化道出血或肝肾综合征的高风险不仅限制糖皮质激素的应用，也会使患者对激素的应答降低。这些并发症相对稳定后也可以考虑同时应用糖皮质激素。

2．2 己酮可可碱(PTX)PTX因具有抗氧化和抗肿瘤坏死因子(TNF)的作用而应用于ASH患者。DF≥32的ASH患者接受PTX治疗比安慰剂治疗的6个月生存率高，且能预防肝肾综合征。虽然这种获益并未伴随肝功能的显著改善，但是肝肾综合征的发病率显著下降。也有认为DF≥32的ASH患者的敏感性分析未显示出PTX治疗组和安慰剂组的生存率有显著差异。270例ASH患者的随机对照试验发现，氢化泼尼松与PTX联合治疗并未取得多于糖皮质激素单独治疗的益处。

2．3 N-乙酰半胱氨酸 N-乙酰半胱氨酸是一种抗氧化物质，能补充肝细胞内的谷胱甘肽。随机对照试验观察到N-乙酰半胱氨酸与糖皮质激素联合治疗比单独使用糖皮质激素治疗的1个月生存率高。联合治疗后患者出现肝肾综合征和感染的比例降低，两者可能存在协同效应。

2．4 肠内营养 由于热量摄入减少、分解代谢增强，常常出现营养不良，尤其是蛋白质-热量不足。尽管肠内营养治疗与激素治疗的28 d死亡率没有任何差异，但是，两者联合治疗可能会使患者更加获益。

2．5 其他治疗 肝脏支持治疗能改善循环障碍和肝肾功能指标，但还没有相关的随机对照试验进一步证实。也不推荐继续有关丙硫氧嘧啶和秋水仙碱改善短期生存率的研究。

3 ASH患者的肝移植［6］

相当数量的ASH患者经过戒酒和药物治疗后很难恢复健康。如果包括戒酒在内的药物治疗3个月后未见有效的改善，ASH和肝硬化患者自然恢复的可能性很小。欧洲肝移植注册数据的分析表明，ALD患者首次肝移植后1、3、5和10年的生存率分别为84%、78%、73%和58%。远比HCV和HBV相关肝病和隐源性肝硬化患者肝移植的生存率高。传统观点认为ASH是肝移植的禁忌证，但最近一项病例对照研究显示早期肝移植能确切地改善生存率。

ASH患者的肝移植存在诸多争论，最主要的是伦理学。由于捐献的器官有限，ASH是因自身原因(酗酒)所致，移植后再次饮酒对移植不利，即使其他的候选者移植成功的可能性较小，也不应优先考虑酗酒者。从临床实践观察，酗酒者肝移植后的移植相关问题和生存率与其他肝病相似。

移植前应该评估胰腺功能、肾脏功能和营养状态，检测中枢和周围神经病变、肌病和心肌病。对于同时饮酒和吸烟的患者还应筛查动脉粥样硬化和缺血性心脏病。恶性肿瘤和癌前病变的患者肝移植后恶性肿瘤的发病率可能更高，尤其是上呼吸道和上消化道肿瘤，ALD比其他肝病患者肝移植后因新生肿瘤死亡的发病率至少高2倍，这些恶性肿瘤也是导致晚期ALD死亡的重要危险因素，因此移植前也应排除此部分人群。

［1］Shah VH．Alcoholic liver disease:the buzz may be gone，but the hangover remains［J］．Hepatology，2010，51(5):1483-1484．

［2］Yang RQ，Zhang XH，Wang BY，et al．An investigation of the relationship between heavy drinking and alcoholic fatty liver in the Xinjiang minority ethnic group［J］．Chin J Hepatol，2005，13(11):849-851．

杨瑞巧，张新华，王炳元，等．新疆少数民族饮酒与酒精性脂肪肝关系的调查［J］．中华肝脏病杂志，2005，13(11):849-851．

［3］European Association for the Study of the Liver．EASL clinical practical guidelines:management of alcoholic liver disease［J］．J Hepatol，2012，57(2):399-420．

［4］Wang BY，Ao R．Clinical diagnosis and evaluation of alcoholic liver disease［J］．Chin J Hepatol，2010，18(3):175-177．

王炳元，敖然．酒精性肝病临床诊断与评估［J］．中华肝脏病杂志，2010，18(3):175-177．

［5］Wang F，Wang BY．Use of glucocorticoids in severe alcoholic hepatitis: an update［J］．Chin J Gastroenterol，2011，16(9):513-516．

王菲，王炳元．糖皮质激素治疗重症酒精性肝炎的进展［J］．胃肠病学，2011，16(9):513-516．

［6］Singal AK，Bashar H，Anand BS，et al．Outcomes after liver transplantation for alcoholic hepatitis are similar to alcoholic cirrhosis:exploratory analysis from the UNOS database［J］．Hepatology，2012，55 (5):1398-1405．