内镜止血新兴技术的研究进展

美国消化内镜学会(ASGE)技术委员会最近对新兴内窥镜技术的研究作了综述，基于Medline和PubMed文献检索技术的循证医学方法被用来确认这一课题的临床研究。这篇综述侧重于描述和分析新兴消化内镜技术的地位、需要进一步研究的领域和其进入主流消化道内镜领域的障碍。

1 背 景

内镜下止血治疗已被证明可以提高几种消化道出血的治疗效果。已经确认的干预措施有注射疗法、热消融技术(例如双极电凝和氩离子凝固术)、机械设备的应用(例如止血夹和绷带结扎器)。尽管这些方法对控制胃肠道出血通常有一定的效果，但仍有一些病例用上述“成功”的止血方法无法达到止血目的，原因是病变特征、程度和位置的不同。因此，新内镜止血设备和现有止血技术适应性的革新便应运而生了，他们作为一种替代性技术主要来控制出血、难治性出血、不适合标准治疗的出血。

2 止血新技术及其临床应用

2.1 喷雾止血

2.1.1 基本原理 非接触式导管喷雾技术的优点包括操作简易性、无需精确定位、适用于病变位置难以触及的病例，且可以增大治疗面积。

2.1.2 设备和技术 各种基于壳聚糖和矿物质的止血颗粒或粉末在军事中可以用于伤亡人员的止血和纳入军队急救包作为常规止血药。TC-325属于上述化合物中的一种，作为一种内窥镜下止血物，目前TC-325正接受止血作用评估。TC-325是一种专用的、无机的可吸收粉末，他能在靶点快速地聚集凝血因子，从而使出血点形成附着凝结物而达到止血目的。Hemospray(库克医疗股份有限公司，温斯顿－塞勒姆，北卡罗来纳州)是一个手持式装置，由增压的CO2罐、输送导管和一个21 g粉末容器组成。按下按钮1～2 s后粉末喷出直至实现止血。在一个疗程中TC-325的最大安全使用量没有明确规定，但是至今为止的临床试验表明，每名患者最大的用量为150g。血凝块通常在3 d内脱落并且自然从肠道排出。Hemospray在一些国家已经获得相关监管机构的批准，但是美国食品药物管理局尚未批准其在美国使用。

植物提取的止血喷雾剂也已经研制出来。根据植物提取的内镜止血剂的临床经验，这些止血剂目前仅限于外用ABS止血器(Ankaferd健康制品有限责任公司，伊斯坦布尔，土耳其)和一种混合物(从几种植物中提取的，在土耳其被批准在牙科和手术后的外出血局部治疗)。ABS促进形成一个封装的蛋白质网，在不需要改变凝血因子和血小板的情况下快速聚集红细胞。ABS溶液被封装在2 mL的小瓶中，通过喷雾导管直达出血部位，然后形成黄灰色凝血块。根据伤口严重程度和需要处理的表面积，所需剂量不等(2～25 mL)，止血时间也不尽相同。

内镜下低温喷雾(液氮或CO2)主要用于黏膜消融(例如Barrett's食管)，并且可在一定程度上治疗由胃窦血管扩张和放射性直肠病引起的慢性出血。

2.1.3 临床应用 对肝素化猪的严重动脉出血模型进行Hemospray临床前期随机对照实验研究，Hemospray组(n=5)初步止血全部有效，而假手术组(n=5)无一例起效。然而，止血的平均时间为13.8 min，且再出血率为20%。尸检未发现治疗部位组织损伤和异物栓塞。在一项20例消化性溃疡活动性出血患者的前瞻性研究中，Hemospray在19例渗出型出血中达到止血效果，但在一个搏动性假动脉瘤出血的患者身上却无效。2例复发，总体止血率达85%。72 h后复查内镜显示凝固物和残留基底溃疡被清除。随访30d，未见明显的并发症发生。

几个单一的案例报告以及一些小样本研究显示，在不同的胃肠镜条件下ABS的应用可以控制急性出血，例如贲门黏膜撕裂综合征、迪厄拉富瓦氏溃疡、胃窦血管扩张、胃静脉曲张、吻合口溃疡、括约肌切开术切点出血、结肠息肉、放射性直肠炎、孤立性直肠溃疡以及肿瘤出血。到目前为止，没有公开发表的关于ABS用于内镜止血的前瞻性研究报道。

现有数据表明，喷雾式止血剂在内镜止血方面起到确定性或过渡性治疗的作用，特别是在渗出性出血方面。这些药物在快速动脉出血的止血效果是未知的，可能由于动脉快速出血对止血剂的“冲刷”效应，所以这类止血剂在动脉出血的疗效是有限的。由于其作用机制，喷雾式止血剂可能在非出血性血管治疗中的疗效也是有限的。

一些使用压缩气体推送止血剂的设备，如Hemospray，其瞬时的喷雾效果干扰内镜的视觉效果，但是并不影响治疗结果，因为喷雾止血技术不需要准确定位。从理论上讲，高压送药情况下，止血剂喷剂压力高于静脉压，故容易导致栓塞。因此，在静脉曲张破裂出血情况下高压给药的安全性是未知的。

2.1.4 研究方向 需要展开更多的研究来确定适用于喷雾止血技术的相关病变类型以及喷雾止血技术的止血持久性。目前还没有潜在的并发症的报道，如异物嵌入引起的肠梗阻、栓塞、过敏反应，但是仍需更大规模的临床试验数据来评估其安全性。Hemospray对组织的损害和康复效果也应该进行评估，因为Hemospray引起的发热反应导致了组织损伤。需要开展前瞻性随机对照实验研究来比较喷雾止血技术和标准内镜止血技术对出血的初级干预效果。

2.2 静脉曲张填塞支架

2.2.1 基本原理 覆膜自膨式金属支架(SEMS)介入治疗已经成为标准内镜技术和血管活性药物难以治疗的食管静脉曲张破裂出血患者的抢救措施。与BT(气囊填塞技术)相比，SEMS介入治疗允许口服补充营养，不要求不间断的气管插管而且不影响病人的移动，这种技术可以将支架留在体内长达两周以便进行恢复。SEMS介入也可以用于那些病情不稳定以及有禁忌证而不能接受经颈静脉肝内门腔内支架分流术的患者。

常规食管SEMS的介入不适合静脉曲张填塞的原因有不兼容的直径、静脉曲张破裂的外伤性恢复。然而，最近为食管静脉曲张破裂填塞患者设计了新型SEMS，他可以防止损伤的移行，如SX-Ella Danis支架(Ella-CS，克拉洛韦，捷克共和国)。

2.2.2 设备与技术 SX-Ella Danis支架是一个全覆盖的、记忆镍钛合金的SEMS，其可变螺距根据食管的蠕动设计，以致力于减少移动。支架(长度13.5 cm，直径25～30mm)被固定在一个9.4 mm的推送器上，还有一个膨胀的气球在支架的远端。推送器通常经过胃内的内窥镜导丝而被置入，但是在一些紧急情况下却可以不用内镜和荧光透视设备的协助而直接介入。一旦设备进入胃部，远端的护套就会部分脱落，从而暴露气球并充满100mL的空气。位于贲门的气球感觉到压紧的时候设备会作为一个整体系统被撤离(类似于BT)，气球相当于支架前端的球囊。在气球放气和支架推送系统退出后，整个支架就会张开。

SX-Ella Danis支架的撤除需要一个专用的设备(PEX-Ella;Ella-CS)。在内镜检查中，支架近段的环状设备是被导线的钩子钩住的。内镜被移除，导线留在原地与环相连。然后通过导线置入一个钝质塑料护皮。推送塑料护皮的时候由导线牵引，使支架被限制在推送器内。固定好后，从食管移除该设备。SX-Ella Danis支架由欧洲通用公司引进，并且可以在欧洲使用，但是在美国却没得到使用的许可。

2.2.3 临床应用 目前的最大系列临床报道(n=34)显示，SX-Ella Danis支架介入对所有常规治疗失败的活动性静脉曲张破裂出血患者有效(绷带止血21例，注射硬化疗法7例，BT 6例)。支架平均留置时间为5 d(1～14 d)，支架留置期间允许大多数病人进行其他确定性治疗。经X线证实，有21%的病人支架发生移位，但这并没有导致出血。所有的移位支架可以用支架提取器进行重新固定和复位。

在另一个小型的初步研究中(n=10)，支架置入对于90%的患者在技术上是成功的，这些患者静脉曲张出血并且对经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)和气囊压迫止血(BT)有禁忌证。6位患者在急性出血的环境下存活下来，支架在平均置入9 d后被安全移除。3例患者出血未得到控制，其中2例为胃静脉曲张破裂出血，1例患者由于支架介入引起了食管小溃疡。

尽管SX-Ella Danis支架对中远端食管静脉曲张破裂出血填塞有效，但是对胃底静脉曲张破裂出血(GFV)或近端食管静脉曲张破裂出血是无效的，因为出血位置处于食道末端。

2.2.4 研究方向 支架置入是替代BT在静脉曲张填塞方面的好方法，但是在其进入常规使用之前需要大量额外的数据来验证其有效性和安全性。并发症可能会随着使用的增多逐渐显现，例如组织坏死和瘘管。有必要对SEMS和BT的效果进行前瞻性随机对照试验，但是考虑到一些罕见的难治性食管静脉曲张破裂出血，这类研究比较难以执行。

一些开放系统的急性出血，如食管括约肌切开术出血和广泛食管黏膜切除术出血，特别是对于常规内镜止血无效的出血，利用SEMS置入治疗是可行的。应该更深层次地探讨SEMS在上述情况的作用，包括可降解的自我膨胀支架的使用。

2.3 机械关闭止血设备

2.3.1 基本原理 在最近出品的各种抗反流内镜、自然腔道内镜外科手术缝合和裁剪设备中，OTSC(德国生产的一种止血夹)是一种最适合特定出血病灶止血的止血夹。

OSTC在设计上与普通的内镜止血夹具有明显的不同，他具有更大的压缩力且能夹住更大面积的出血组织。在猪的动脉出血模型研究中显示，OTSC在动脉关闭止血方面比传统止血夹更具效力，可以更持久有效地止血。

虽然内镜置入手术缝合止血技术是一项比较有吸引力的技术，但是由于其设备的复杂性、可见的损伤、手术时间长、有限的操作性和出血部位的可及性几个方面，使该技术的应用可能会具有技术挑战性。

2.3.2 设备和技术 OTSC的安装与应用类似于结扎器。这种形态记忆镍钛合金止血夹像一个捕熊夹，他以开启状态预装在内镜尖端的一个透明帽上，以吸力来抓取组织，通过在工作通道口旋转手轮来释放止血夹。除了吸力作用外，专用的抓取或者锚定设备可以用来靠近组织边缘来抓取更多的组织，尽管这些设备的使用需要3.2 mm或更大的工作通道。OTSCs有不同型号(11、12、14 mm)和不同的齿形(钝的或者尖锐的)。OTSC的透明帽也有不同的直径和深度来匹配一系列不同的内镜及不同应用途径。

2.3.3 临床应用 关于OTSC设备有效性和安全性的研究还局限于小型的描述性研究。在一个27例患者的报道中，OTSC在各种病变包括消化性溃疡、食管黏膜撕裂症、胃Dieulafoy病、憩室出血、穿刺出血、息肉出血中的初步止血效果显著，其中2例(7%)病人再次出血。在另一项研究中，OTSC应用于多种出血性病变(4例十二指肠球部溃疡、1例胃溃疡、1例内镜黏膜切除术出血、1例结肠憩室出血)，这些病变利用传统的止血夹置入和注射治疗均无效。最终所有的患者均止血成功，但有2例术后发生再出血，还有1例在随访期发生穿孔。

OTSC设备适合于各种可以利用内镜下止血夹置入治疗的病变，但是在有些位置(如十二指肠后壁和胃小弯)和某些病变(如深部溃疡)却有技术限制。

2.3.4 研究方向 确定适合OTSC治疗的病变类型要通过前瞻性研究及长期随访，一些随机实验比较了OTSC和其他一些已经在用的技术(如传统止血夹止血和coaptive凝固)疗效和安全性。尽管OTSC的成本是传统止血设备的3～5倍，但是成本上的差异可能会被抵消，因为需要多规格止血夹来达到一个好的效果。

2.4 超声引导血管治疗法

2.4.1 基本原理 超声引导血管治疗法在一些标准内镜或者血管造影治疗难治的出血性病变中发挥着重要作用。超声(EUS)可以辨别那些普通内镜不可见的血管，可以治疗普通止血设备达不到的病灶，可实现精确的对靶向血管行细针注射，并可以用多普勒监控治疗。

2.4.2 设备和技术 各种药物如组织硬化剂、凝血酶和粘合剂可以通过超声引导细针注射到达靶血管。目前使用的用在血管栓塞的线圈可以通过FNA穿刺针推进的作用被送入靶血管。对于胃静脉曲张，带有粘合剂的FNI(细针穿刺注射)线圈可以减小粘合剂的栓塞风险，在血管中线圈作为支架限制粘合剂，从而减少粘合剂的用量。根据血管直径的大小选择线圈直径，直径为8～20mm的线圈已经在胃静脉曲张出血病灶中使用。

2.4.3 临床应用 超声引导血管治疗法的可行性最初报道是在5例患者的研究中，其中4例为普通内镜或介入技术难治的严重出血，EUS引导下酒精或氰基丙烯酸酯注射在胰腺假性动脉瘤、十二指肠球部Dieulafoy病、十二指肠球部溃疡和胃肠道间质瘤治疗是安全和有效的，可以达到长期止血效果。

EUS引导下线圈栓塞术成功治疗继发于吻合口静脉曲张出血和3例胃静脉曲张患者。最近一个回顾性研究中描述了EUS引导下经食道FNI治疗GFV联合线圈－粘合剂疗法的疗效和安全性。其治疗活动性出血是安全可靠的，在后续的内镜检查中，96%的静脉曲张闭塞患者在单个疗程治疗后有所缓解。在平均随访的193 d里，GFV再出血1例。没有观察到并发症或粘合剂引发的相关损伤。

EUS引导下血管治疗的潜在局限性包括以下几个方面:血管内血凝块可能干扰常规内镜的可视化识别出血源，来自保留管腔的图像失真可能破坏US传输，血管腔外出血需要血管造影或者手术干预，器械可用性和携带运输问题，粘合剂相关的仪器损坏。此外，此方法在技术上具有挑战性，并且需要特殊的专业知识。

2.4.4 研究方向 EUS引导的血管治疗相对于普通内镜、血管造影术和手术干预的有效性评估标准、安全性评估标准和病例选择标准预期将出台。应鼓励开发新的仪器设备和专用配件(例如EUS专用微型线圈)以方便EUS引导下的血管治疗。治疗胃底静脉曲张破裂出血，还需要进一步研究以确定EUS引导下线圈注胶比标准的内镜注胶提高了安全性和有效性。

新型内镜止血设备和技术起着决定性、辅助性和过渡性治疗作用，其使用的简易性、效果、安全性、成本和作用，最终决定了其在内镜止血设备中的使用。