肥胖初发2型糖尿病患者早期降糖治疗对血胰高血糖素、C肽的影响

孟 梅，马维青★，陶存武，王国娟，吕 芳，胡国平

（1.安徽医科大学第三附属医院 内分泌科，合肥 230061；2.安徽医科大学第三附属医院 核医学科，合肥 230061）

糖尿病是一组常见的内分泌代谢疾病，2型糖尿病是糖尿病中最常见的一种类型，约占糖尿病患者的90%～95%[1]。血糖的平衡主要通过胰腺分泌的两种激素来调节：胰岛β细胞分泌的胰岛素和胰岛α细胞分泌的胰高血糖素。糖尿病的发病过程不仅与胰岛β细胞分泌功能异常有关，同样与胰岛α细胞分泌功能异常相关，近年来胰岛α细胞的功能紊乱在糖尿病发病中的作用引起人们的重视。本文对初发2型糖尿病患者行早期降糖治疗，观察不同体重指数患者在治疗前、后血清胰高血糖素、C肽的变化，探讨肥胖初发2型糖尿病患者早期治疗对血胰高血糖素、C肽的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2012年2月～11月在安徽医科大学第三附属医院内分泌科住院的初发2型糖尿病患者93例（均未接受过药物治疗）。患者均参照1999年WHO提出的糖尿病诊断和分型标准确诊。体重指数（body mass index，BMI）=体重（kg）/身高（m）2，按照2004年中华医学会糖尿病学会分会肥胖的定义标准分为2组：①糖尿病肥胖组：BMI≥25kg/m2，49例，年龄21～77岁；②糖尿病非肥胖组：BMI＜25kg/m2，44例，年龄37～75岁。所有患者均排除应激、肿瘤、免疫性疾病、糖尿病酮症酸中毒、糖尿病高渗及严重心肝肺疾病、血清胰岛素抗体或/和谷氨酸脱羧酶抗体阳性。

1.2 研究方法

所有受试者空腹12h，次日清晨7时由同一人测量身高、体重，抽血测血清总胆固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、糖基化血红蛋白（hemoglobin A1，HbAlC）。行100g馒头餐试验，然后于空腹和餐后30、60、120、180min抽取静脉血测定血糖（blood glucose，BG）、C肽（C peptide，CP）及胰高血糖素。

入院后给予诺和锐30特充或甘精胰岛素及赖脯胰岛素联合二甲双胍降糖治疗，根据指尖毛细血管血糖监测结果调整降糖药物剂量，平稳降糖治疗1周后停止降糖药物1d，再行上述指标测定，比较治疗前后空腹及餐后各点的血糖、C肽及胰高血糖素的变化。胰高血糖素测定：采静脉血2ml，置于特殊抗凝管，分离血浆后置于-18℃以下保存，用放射免疫分析法集中一批测定，检测试剂购自原子高科股份有限公司，批内差异＜10%，批间差异＜15%。静脉血糖测定：采用葡萄糖氧化酶法。指尖微量血糖监测：采用美国强生稳步型血糖仪。C肽测定：采用放射免疫分析法，检测试剂购自潍坊三维生物工程集团有限公司，批内差异＜10%，批间差异＜15%。

1.3 统计学方法

采用SPSS13.0软件进行统计学分析。符合正态分布资料数据组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验。

2 结果

2.1 2组治疗前一般情况及生化指标比较

表1 一般情况及生化指标比较（x¯±s）

表2 2组治疗前后血糖、C肽、胰高血糖素变化

表1示，糖尿病肥胖组与非肥胖组比较，2组年龄、性别、TC、TG、HbAlC均无显著性差异（均P＞0.05）。表2示，治疗前2组空腹及餐后血糖、C肽及胰高血糖素均无显著性差异（均P＞0.05）。

2.2 治疗前后血糖、C肽及胰高血糖素比较

表2示，与治疗前相比，2组在各测定时间点血糖均显著下降（均P＜0.01）。2组治疗后C肽于30min、60min、120min、180min均较治疗前显著升高（均P＜0.01）。与治疗前相比，糖尿病肥胖组胰高血糖素空腹及餐后均有所下降，但差异无显著性差异（P＞0.05）；糖尿病非肥胖组胰高血糖素水平于空腹、餐后30min、60min、120min、180min均较治疗前显著下降（均P＜0.05）。

表2示，治疗后肥胖组与非肥胖组空腹及餐后30min、60min血糖相比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），肥胖组餐后120min、180min血糖较非肥胖组显著下降（P＜0.05，P＜0.01）。治疗后2组空腹及餐后各点C肽及胰高血糖素相比，均无显著性差异（均P＞0.05）。

3 讨论

2型糖尿病是一种缓慢进展性疾病，Unger提出的二元论是：2型糖尿病的发生和发展中不仅与胰岛β细胞的功能和分泌出现异常有关，同时胰岛α细胞分泌的胰高血糖素也在起着重要作用[2]。维持糖尿病患者胰高血糖素的正常分泌，与保护胰岛β细胞功能同样重要，调节胰高血糖素的水平可成为2型糖尿病治疗的新靶点[3]。研究表明，高脂饲养的大鼠在出现外周性胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）、肥胖、糖调节受损及糖尿病病时，胰岛α细胞胰高血糖素的分泌及合成功能亢进[4]。糖尿病患者胰高血糖素分泌的调节受损可能是糖尿病发病的另一独立因素[5]。李军等[6]通过动物实验表明，糖耐量受损大鼠α细胞数量增加，并且α细胞上的胰岛素受体数目减少。因此，可以认为胰高血糖素分泌不能被抑制是糖尿病的发病机制之一。

目前倾向于对糖尿病个体以C肽水平来评估胰岛β细胞的分泌功能。主要是因为胰岛素会被肝脏不规则的大量摄取、分解，且注射外源性胰岛素会干扰内源性胰岛素测定，因此检测血清C肽水平可以准确反映出胰岛β细胞的分泌功能。胰高血糖素的分泌主要受血糖和胰岛素调节，而胰岛素对胰高血糖素分泌的调节作用具有血糖浓度的依赖性[7]。本实验显示给予胰岛素联合口服降糖药物治疗1周后，糖尿病肥胖组与非肥胖组各点血糖水平均较治疗前显著下降（均P＜0.01）。糖尿病患者高血糖本身可导致其发生IR，并损害其胰岛素分泌功能，控制血糖后，IR及分泌功能可部分改善[8]。糖尿病肥胖患者，因其β细胞功能潜力较大，控制高血糖后，其分泌胰岛素的功能还可以得到很大程度上的恢复。本试验治疗1周后，糖尿病肥胖组较非肥胖组餐后120min、180min血糖显著下降（P＜0.05，P＜0.01），考虑胰岛素联合口服降糖药物治疗使糖尿病肥胖组患者胰岛β细胞分泌功能或IR改善，从而使血糖下降显著。2组治疗后的C肽于30min、60min、120min、180min均较治疗前显著升高（均P＜0.01），提示2组胰岛β细胞功能均得到改善。

糖尿病肥胖组胰高血糖素空腹及餐后各点较治疗前有所下降，差异无统计学意义（P＞0.05）；糖尿病非肥胖组胰高血糖素各点较治疗前均显著下降（均P＜0.05）。考虑给予外源性胰岛素治疗可改善胰岛α细胞的分泌异常，并能部分纠正高胰高血糖素血症，尽早应用胰岛素治疗，有利于胰岛α细胞分泌异常的恢复，特别是在胰岛功能失代偿后[9]。也可能由于血糖浓度降低，反馈性使胰高血糖素分泌减少[7]。

IR是指胰岛素作用的靶组织、靶器官，如肝脏、肌肉、脂肪组织等对一定量的胰岛素的生物学反应低于预计水平。一般认为，2型糖尿病患者中肥胖或超重占80%左右，均不同程度地存在IR。一项关于单卵双生子的研究发现，获得性肥胖症患者的腹部内脏脂肪含量、肝脏脂肪含量和IR呈正相关[10]。邬云红等通过动物实验发现高脂饮食诱导的肥胖大鼠在具有外周IR的同时也存在胰岛β及α细胞的IR，其IR可能与胰岛素受体、胰岛素受体底物-2表达的下调有关[4]。本实验显示，给予胰岛素联合降糖药物治疗1周后，随着血糖下降，C肽水平升高，糖尿病非肥胖组胰高血糖素于0min、30min、60min、120min、180min较 治 疗 前均显著下降（均P＜0.05），而糖尿病肥胖组胰高血糖素空腹及餐后有所下降，差异无统计学意义（P＞0.05）。考虑肥胖患者胰岛素通过邻分泌作用抑制胰岛α细胞胰高血糖素分泌的正常负反馈机制被削弱[4]。肥胖患者存在α细胞IR作用明显，使得对胰岛素敏感性下降、胰高血糖素下降幅度低。Villareal DT等[11]研究发现，减轻体重不仅可以改善β功能，同时可降低血胰高血糖素水平。可能与体重减轻后α细胞IR作用改善有关。

综上所述，对初发2型糖尿病患者行早期降糖药物治疗，可使胰高血糖素水平下降，胰岛α细胞分泌功能异常得到改善，提示糖尿病伴肥胖者存在α细胞IR。

[1] 刘承俊，吕学君，胡相秋，等.胰岛素、胰高血糖素、血糖三者关系研究[J].临床医药实践杂志，2008，17（8）：764-766.

[2] Unger RH.The milieu interieur and the islets of Langerhans[J].Diabetologia，1981，20（1）：1-11.

[3] Gustavsson N，Seah T，Lao Y，et al.Delayed onset of hyperglycaemia in a mouse model with impaired glucagon secretion demonstrates that dysregulated glucagon secretion promotes hyperglycaemia and type 2 diabetes[J].Diabetologia，2011，54（2）：415-422.

[4] 邬云红，李秀钧，李宏亮，等.高脂饮食肥胖大鼠胰岛细胞胰岛素抵抗机理的探讨[J].中华医学杂志，2005，85（27）：1907-1910.

[5] Rasu R，Chandramouli V，Dicke B，et al.Obesity and type 2 diabetes impair insulin-induced suppression of glycogenolysis as well as gluconeogenesis [J].Diabetes，2005，54（7）：1942-1948.

[6] 李军，李秀钧，张杰，等.糖耐量受损大鼠α细胞胰高血糖素及神经肽Y的表达[J].中华内分泌代谢杂志，2004，20（3）：185-189.

[7] Brunicardi FC，Kleinman R，Moldovan S，et al.Immunoneutralization of somatostatin，insulin，and glucagon causes alterations in islet cell secretion in the isolated perfused human pancreas[J].Pancreas，2001，23（3）：302-308．

[8] 张莉，彭雯，于园，等．新诊断2型糖尿病患者体质量指数和年龄与胰岛功能关系的观察[J].中华全科医师杂志，2010，9(6)：397-400.

[9] 孙晔子，王粹芳，崔世维.胰岛素对2型糖尿病患者胰岛α细胞分泌功能的影响[J].中国医药指南，2010，8（26）：27-28.

[10] Pietilainen KH，Rissanen A，Kaprio J，et al.Acquired obesity is associated with increased liver fat，intra-abdomnal fat，and insulin resistance in young adult monozygotic twins[J].Am J Physiol Endocrinol Metab，2005，288（4）：E768-774.

[11] Villareal DT，Banks MR，Patterson BW，et al.Weight loss therapy improves pancreatic endocrine function in obese older adults[J].Obesity(Silver Spring)，2008，16(6)：1349-1354