氟比洛芬巴布膏治疗骨科急慢性疼痛的多中心临床研究

王天兵，姜保国，杨惠林，金大地，毕振刚，杨述华，马信龙，林建华

（1.北京大学人民医院 骨科，北京 100044；2.苏州大学第一附属医院 骨科，苏州215006；3.南方医科大学第三附属医院 骨科，广州 510630；4.哈尔滨医科大学附属第一医院 骨科，黑龙江哈尔滨150001；5.华中科技大学同济医学院附属协和医院骨科，湖北武汉430022；6.天津医院 脊柱外科，天津300210；7.福建医科大学附属第一医院 骨科，福州350005）

骨科急慢性疼痛是很多骨科疾病的最常见症 状，发病率高，危害大[1]。多以口服非甾体类抗炎药治疗为主，由于口服制剂药效维持时间短，多次给药易产生血药浓度“峰谷”现象，导致疗效欠佳或毒副反应，且胃肠道副反应严重。因此，《NICE骨关节炎治疗指南2010》、《中国骨关节炎诊治指南2007》、《美国风湿病学会RA治疗指南2002》等指南均推荐外用NSAIDs治疗作为首选。近年来，透皮给药系统成为外用剂型研究的热点。巴布膏是一种以亲水性高分子材料为基质的透皮给药的外用制剂，它具有载药量大、保水、保湿、透气性好、无致敏和刺激等优点[2]。上世纪80年代，氟比洛芬巴布膏在日本上市，并在临床上广泛使用。据日本多个大规模临床试验结果显示，氟比洛芬巴布膏治疗急慢性疼痛如外伤、关节炎及关节周围炎、肌肉痛、腰背痛、肱骨外髁炎等有效率高达80%以上[3]。为了验证氟比洛芬巴布膏治疗骨科急慢性疼痛患者的有效性和安全性，本试验从2010年9月～2011年4月在北京大学人民医院等7家三级甲等医院进行临床疗效观察，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

211例患者中，年龄18～80岁，平均年龄44.95±15.39岁。其中男102例，女109例。纳入疾病包括骨关节炎48例、肌筋膜炎28例、肌腱或腱鞘炎10例、肱骨外上髁炎12例、外伤73例、肌肉痛40例，排除骨关节感染性疼痛、神经性疼痛、肿瘤所致疼痛、骨筋膜室综合征及用药部位皮肤破损、感染或湿疹等情况。治疗前VAS评分在40～90之间，平均为63.19±10.68，其中中度疼痛135例；重度疼痛76例；用药部位皮肤粘膜均无破损，受累关节疼痛强度至少为4cm（0～10cm VAS），1周内未使用过非甾体类抗炎药和外用药，既往无出血、哮喘、严重的心肝肾功能不全、非甾体类药过敏史等。根据疼痛时间，将患者分为2组：急性疼痛组105例（即新近产生且持续时间在7d内的疼痛，其中中度疼痛60例，重度疼痛45例)和慢性疼痛组106例（即疼痛持续时间＞7d，其中中度疼痛75例，重度疼痛31例），开展自身对照的开放性多中心临床试验。

1.2 方法

1.2.1 用药方法

氟比洛芬巴布膏（J20100007，北京泰德制药股份有限公司提供）1次使用1贴，2次/d，急性疼痛组使用7d为1个疗程，慢性疼痛组使用14d为1个疗程。用药期间不能使用其他任何非甾体抗炎药、其他止痛药（包括有相关疗效的中药)，以及治疗同类疾病的贴膏剂；也不能进行相关的理疗、关节注射治疗等。

1.2.2 评估标准

（1）疗效评估：比较2组疼痛VAS评分。VAS评分采用一条10cm长的尺，根据自己对各症状的主观感受让患者在尺上做标记。然后研究者用有刻度尺子进行测量，所得的具体数字即为评分（可精确到mm）。同时，以VAS评分判断有效率，VAS评分降低≥30mm为显效，降低10～30mm（包含10mm)为有效，降低＜10mm为无效。

（2）局部肿胀评估：观察氟比洛芬巴布膏治疗前后患者局部肿胀情况。判定标准：－：正常或轻度；+：皮肤有肿胀但皮纹尚存；++：皮肤肿胀明显且皮纹消失；+++：皮肤极度肿胀，出现水泡。

（3）贴敷舒适度评估：比较2组舒适度问卷的评分。该评分是由医师指导患者回答过去1周内贴敷发生的不良反应如皮肤红肿、皮肤斑疹、皮肤疼痛、粘毛揭贴疼痛、残留帖痕、不快的气味及活动时牵拉束缚感，患者从以下答案中选择一个：1)无；2)轻；3)中；4)重；5)很重，分别记作0、1、2、3、4分，填入表格内，并计算总的评分。

（4）安全性评估：观察患者生命体征及是否发生不良反应。

1.2.3 统计学方法

采用SAS 9.0软件进行统计分析，计量指标符合正态分布者用t检验，不符合正态分布者用Wilcoxon秩和检验；分类计数指标的比较用χ2检验或Fisher精确概率法检验；等级计数指标的组内治疗前后比较用符号秩和检验，2组等级计数指标的比较用Wilcoxon秩和检验。

2 结果

2.1 入组患者情况

本试验共纳入211例患者，急性疼痛组105例，脱落7例（6.67%)；慢性疼痛组106例，脱落8例（7.55%)。

2.2 疗效评估

氟比洛芬巴布膏治疗前后VAS评分：急性疼痛组治疗前为63.57±10.39，治疗后为21.82±14.07，VAS评分显著降低（P＜0.01）。慢性疼痛组治疗前为62.58±10.96，治疗后为22.28±17.38，VAS评分亦显著降低（P＜0.01）。

依据VAS评分判断有效率的标准，急性疼痛组95例有效，有效率为96.94%；慢性疼痛组94例有效，有效率为95.92%。

2.3 局部肿胀发生率

表1示，急性疼痛组治疗前皮肤有肿胀但皮纹尚存49例（50.00%)，皮肤肿胀明显且皮纹消失14例（14.29%)；治疗后皮肤有肿胀但皮纹尚存仅有5例（5.10%)，治疗前后差异有统计学意义（P＜0.01）。慢性疼痛组治疗前皮肤有肿胀但皮纹尚存23例（23.96%)，皮肤肿胀明显且皮纹消失3例（3.13%)；治疗后皮肤有肿胀但皮纹尚存有5例（5.10%），治疗前后差异有统计学意义（P＜0.01）。

表2示，急性疼痛组治疗前63例患者有局部肿胀，治疗后12例显效，48例有效，有效率为95.24%；慢性疼痛组治疗前28例患者有局部肿胀，治疗后1例显效，22例有效，有效率为82.14%，2组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。

表2 治疗前后局部肿胀评价有效性比较

表3 贴敷舒适度评分结果

表4 各组治疗前后生命体征的比较

2.4 贴敷舒适度

表3示，急性疼痛组和慢性疼痛组中所有患者贴敷舒适度均表现为无不舒适或轻度不适，且以无不舒适感的病例数较多；仅急性疼痛组有1例出现中度粘毛揭贴疼痛。

2.5 安全性

患者生命体征如血压、心率、呼吸在治疗前后均无明显变化（见表4)，试验期间未发生不良事件和严重不良事件。

3 讨论

外用制剂使用历史悠久，传统外用制剂如黑膏药、橡皮膏剂等存在许多困扰，包括：贴敷时间长、过敏、红肿、刺激性气味、粘毛、留下粘痕、甚至弄脏患者衣物，皮肤不良反应多。随着科技的发展，现代剂型如软膏剂、涂剂、气雾剂、透皮贴剂等应运而生，其中透皮贴剂巴布膏已成为外用制剂的优选。

氟比洛芬巴布膏是用亲水性高分子材料制备的，具有高透皮性、高吸收性、刺激性小等特点。研究已证实，氟比洛芬巴布膏透皮呈零级过程，粘着性、赋型性、稳定性、皮肤刺激性等均达到中国药典标准[2]。而且，氟比洛芬巴布膏药物起效速度快，血药浓度低，作用时间长[4]。有文献报道，外用NSAIDs可显著降低不良反应，尤其是胃肠道不良反应[5]。因此，为了进一步验证评价氟比洛芬巴布膏治疗骨科急慢性疼痛的临床疗效和使用安全，本试验采用自身对照的多中心临床试验进行研究。经CMH统计分析（排除多中心影响）结果显示，氟比洛芬巴布膏能显著降低急慢性疼痛的VAS评分，有效率均在95%以上，这表明氟比洛芬巴布膏在损伤引起的急慢性疼痛中具有良好的镇痛功效，它能有效改善患者局部肿胀。急性疼痛组治疗前肿胀发生率为64.29%，治疗后仅为5.10%，慢性疼痛组治疗前肿胀发生率为27.09%，治疗后为5.20%，2组治疗前后差异均有统计学意义（P＜0.01），提示氟比洛芬巴布膏能有效改善急慢性疼痛的局部肿胀症状。此外，贴敷舒适度方面，大多患者只出现轻度的不适，仅急性疼痛组有1例出现中度粘毛揭贴疼痛；患者生命体征治疗前后没有改变，也未出现其他不良事件。这些结果表明，使用氟比洛芬巴布膏贴敷舒适度良好，安全性高，能给患者带来更大获益。

氟比洛芬巴布膏目前已用于风湿、急慢性损伤、肌肉痛等疾病。由于口服非甾体类抗炎药，尤其是特异性COX-2抑制剂可引起心血管事件[6]，外用制剂氟比洛芬巴布膏在减少药物不良反应、尤其是全身性不良反应方面具有显著优势，应用前景广阔。

[1] Grotle M，Hagen KB，Natvig B，et al.Prevalence and burden of osteoarthritis：results from a population survey in Norway[J].J Rheumatol，2008，35（4)：677-684.

[2] 丁雪鹰，高申，钟延强，等．氟比洛芬巴布剂的质量评价[J]．中国医药学杂志，2001，21（10)：592-594.

[3] 氟比洛芬巴布膏III期临床验证（日本）.

[4] 丁雪鹰，王世岭，高申，等．氟比洛芬巴布剂在健康人体内的药代动力学[J]．药学服务与研究，2001，1（1）：22-24.

[5] Ozgüney I.An alternative topical treatment of osteoarthritis of the knee with cutaneous diclofenac solution[J].Expert Opin Pharmacother，2008，9（10）：1805-1816.

[6] Kearney PM，Baigent C，Godwin J，et al.Do selective cyclooxygenase-2 inhibitors and traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs increase the risk of atherothrombosis?Meta-analysis of randomized trials[J].BMJ，2006，332：1302-1308.