吡格列酮对原发性高血压合并糖耐量减低患者血管内皮功能的影响

谢毅 肖明 占松涛 张宝林

糖耐量减低（IGT）是 2 型糖尿病前期，可导致血管内皮受损。而血管内皮细胞受损造成血管硬化和阻力增高，是高血压发生、发展的重要因素。原发性高血压（EH）合并糖耐量减低时，氧化应激反应进一步加重，血管内皮功能损伤更为明显。胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类药物吡格列酮（TZD）有改善胰岛素抵抗、降低血糖、改善血管内皮功能等作用。本研究旨在通过观察吡格列酮治疗前后血管内皮功能指标的变化，探讨其对EH合并IGT患者血管内皮功能的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 在本院门诊患者中筛选出EH合并IGT的患者 50 例，年龄 35～65 岁。IGT诊断标准按 2010 年版《中国 2 型糖尿病防治指南》有关IGT的诊断标准[1]，EH诊断标准按 2010 年版《中国高血压防治指南 2010》的诊断标准[2]。排除标准：（1）糖尿病；（2）空腹血糖受损者；（3）各种原因引起的继发性高血压；（4）排除心、肝、肾功能不全患者；（5）其他内分泌代谢疾病，风湿免疫性疾病及感染性疾病患者；（6）近 6 个月内无急性心脑血管事件。该 50 例患者先进行 3 周的降压治疗，血压达标指标为：SBP＜140mmHg，DBP＜90mmHg。控制血压给药方式及程序为：先给予盐酸贝那普利片 10 mg（洛丁新，北京诺华制药有限公司，国药准字H20000292），1 次/d，7:00～9:00 口服，1 周后复测血压，未达标者则加用苯磺酸氨氯地平片 5 mg（络活喜，辉瑞制药有限公司，国药准字H10950224），1 次/d，7:00～9:00 口服，1 周后复测血压，仍未达标者则加用氢氯噻嗪片 12.5 mg（氢氯噻嗪片，上海医药(集团)有限公司信谊制药总厂，国药准字H31020778），1 次/d，7:00～9:00 口服，1 周后复测血压，仍未达标者排除出本研究，转高血压专科继续治疗。3 周后共有 6 例患者血压未达标被排除出本实验，另有 3 例患者因为水肿或干咳原因未继续本实验，最后共 41 例（男 20 例，女 21 例）患者进入实验组，年龄 35～65 岁，平均（49±12 岁），BMI（24.2±1.9）kg/m2。实验组给予盐酸吡格列酮 30 mg，每日早上一次顿服，同时继续之前的降压治疗，一共持续 12 周。

选择健康体检者 40 例（男 20 例，女 20 例）作为正常对照组（NC），年龄 35～65 岁，平均（48±12）岁，BMI（23.9±2.1）kg/m2。实验组和对照组年龄及体重指数无显著统计学差异（P＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 观察指标 （1）在治疗前后测量所有观察对象的血压、心率、身高、腹围、体重，计算体重指数(BMI)；（2）在治疗前后测量受试者治疗空腹血糖(FPG)、空腹血胰岛素(FINS)、餐后 2 h血糖(2 hPG)、糖化血红蛋白（HbA1 c）、血脂、采用稳态模型法计算胰岛素抵抗指数(IRI)，IRI=(空腹血糖×空腹胰岛素)/22.5[3]；（3）在治疗前后测量受试者的血管内皮功能指标，一氧化氮（NO）、内皮素-1（ET-1）。

1.2.2 标本采集及测定方法 实验对象隔夜空腹抽静脉血。ET及NO采用放免法测定，药盒由天津九鼎试剂公司提供；空腹血糖(FPG)、餐后 2 h血糖(2 hPG)及血脂(生化法，德灵DADE DEMENSION RXL MAX全自动生化仪)。空腹胰岛素(FINS)采用磁性分离酶联免疫法测定（上海信爱康生物医药公司提供）；糖化血红蛋白(HbA1 c)采集指尖末梢血，采用糖化血红蛋白测定仪测定（拜耳公司DCA2000）。

1.3 统计学方法 所有数据采用SPSS11.0 统计学软件进行处理，计量资料以均数±标准差（）表示，组间比较进行t检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前实验组与对照组各项指标的比较 治疗前实验组与对照组比较，年龄、体重指数、总胆固醇、甘油三脂、低密度胆固醇、基础心率和空腹血糖均无明显差异（P＞0.05）；血压、2 hPG、HbA1 c、IRI、ET明显升高，NO明显降低，差异有显著统计学意义（P＜0.01），见表 1。

表1 两组实验前各项指标的比较

2.2 实验组治疗前后内皮功能及糖化血红蛋白指标比较实验组治疗后ET、HbA1 c、IRI比治疗前明显下降，NO明显提高，差异有显著统计学意义（P＜0.01）。见表 2。

表2 实验组治疗前后ET、NO及HbA1 c的比较

3 讨论

内皮细胞在调节血管生理功能，参与高血压、冠心病、脑卒中等心脑血管病的发病机制中发挥着重要的作用。有不少研究指出从糖耐量减低（IGT）到 2 型糖尿病（T2 DM）的进展与从血管内皮功能异常到动脉硬化（AS）的发生发展是相互平行的。IGT及其引起的胰岛素抵抗（IR）会导致一系列的生理生化反应，导致内皮功能损伤。目前总体归纳作用机制有以下几点：（1）餐后高血糖的葡萄糖毒性作用[4]，在细胞线粒体内高葡萄糖导致产生过多的过氧化物，超过线粒体氧化能力，引起氧化应激反应。氧化应激会降低内皮细胞的一氧化氮合成酶（NOS）的表达，促使一氧化氮（NO）生成减少，导致血管舒张功能减低。其次，高葡萄糖在细胞内还会引起多元醇、己糖胺途径激活，晚期糖化终产物增加，蛋白激酶C及核因子κB活化。核因子κB的活化导致促炎症因子、促黏附因子的表达增加，引起急性血管内皮损害；（2）IGT引起的IR和高胰岛素血症，可以直接或间接地影响血管内皮细胞和血管的重构， 从而影响血管的结构和功能；（3）IR和高餐后血糖，促使内皮细胞分泌过多的内皮素(ET)，ET是一个极强的缩血管素，它的过度升高会促使血管过度收缩，引起血管内皮缺血缺氧，从而导致血管内皮损伤，长时间的内皮缺血缺氧易促发心脑血管事件发生与发展[5]；（4）IGT合并有血脂异常[6]及高血压等引起内皮功能损伤。由此可见，IGT促使内皮损伤，内皮损伤加重AS，AS会造成高血压的发生和发展，而反过来，高血压也会进一步加重内皮的损伤，促使IGT加重并向T2 DM发展，这是个恶性循环。

本实验中，盐酸吡格列酮（TZD）治疗前，实验组患者血中，2 hPG、HbA1 c、IRI均较对照组明显升高，表明EH合并IGT患者的总体血糖水平和胰岛素抵抗水平均较健康人明显升高，ET较对照组明显升高，NO较对照组明显降低，表明EH合并IGT患者血管内皮功能受损明显。综合这些结果可以看出IR和高餐后血糖跟内皮功能损伤是相互平行的，IR抵抗越明显，内皮功能损伤就越明显。因此，要降低内皮功能损伤，降低糖代谢异常引起的心脑血管疾病的发生和发展，就应该降低IR，改善机体对葡萄糖的利用，减低机体总体的血糖水平。在本实验中，经过TZD治疗 3 个月后，实验组患者血中，2 hPG、HbA1 c、IRI均较治疗前明显下降，ET较治疗前明显降低，NO较治疗前明显升高。这些结果表明TZD明显改善IR，降低血糖水平，改善血管内皮功能。既往文献指出，TZD进入骨骼肌、心肌、脂肪等组织细胞后，与核受体PPAR-γ结合，使之激活，促使靶组织中GLU-4 表达，增加葡萄糖利用，从而降低血糖。TZD除了降糖作用以外，它可以起到抗炎症作用，促使脂肪细胞减少分泌炎症因子，比如，肿瘤坏死因子(TNF-γ)、纤溶激活酶抑制剂-1(PAI-1)、瘦素等，提高脂联素，降低血管粘附因子，降低巨噬细胞炎症反应[7]。TZD还可以改善IR，降低血清胰岛素水平，促使内皮细胞一氧化氮合成酶的表达，使NO合成增加，改善血管内皮舒张功能[8]。

综上所述，内皮功能是联系一系列心脑血管疾病的中心环节，IR是贯穿于EH和IGT及T2 DM的关键因素，IR和内皮功能可相互作用与影响，TZD可以改善IR，改善内皮功能，打断IR与血管内皮功能之间的恶性循环，从而起到预防和治疗心脑血管疾病的作用。

[1]中华医学会糖尿病学分会.中国 2 型糖尿病防治指南 2010 年版[M].北京：北京大学医学出版社，2011：5.

[2]中国高血压防治指南修订委员会.中国高血压防治指南 2010 年修订版[M].北京：北京大学医学出版社，2011：9-10.

[3]张家庆.新的HOMA-IR-从空腹血糖、空腹胰岛素测胰岛素抵抗[J].中华糖尿病杂志，2005，13(4)：245-246.

[4]Unwin N,Shaw J,Zimmet P,et al.Impaired glucose tolerance and impaired fasting glycaemia:the current status on definition and intervention[J].Diabet Med,2002,19(9):708-723.

[5]Porta H,Selva MC,Molinatti P,et al.Endothelial cell function in diabetic microangiopathy[J].Diabetologia,1987,30(8):601-609.

[6]Ceriello A,Taboga C,Tonutti L,et al.Evidence for an independent and cumulative effect of postprandial hypertriglyceridemia and hyperglycemia on endothelial dysfunction and oxidative stress generation: effects of short-and long-term simvastatin treatment[J].Circulation,2002,106(10):1211-1218.

[7]Hauner H.The Mode of Action of Thiazolidinediones[J].Diabetes Metab Res Rev,2002,18(Suppl 2):10-15.

[8]Bagi Z,Koller A,Kaley G.PPAR-γActivation,by reducing oxidative stress,increasesno NO bioavailability in coronary arterioles of mice with type 2 diabetes[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol,2004,286(2):H742-H748.