抑郁症的ERPs 电流源模型与特征分析

李岳峙 胡 勇 王悟夷(深圳大学 机电与控制工程学院，深圳518060)

2(香港大学 李嘉诚医学院，香港)

3(天津大学 精密仪器与光电子工程学院，深圳300072)

引言

在Oddball 实验中，非靶刺激序列中随机出现小概率的靶刺激事件，受试者对靶刺激的识别会产生事件相关电位(event-related potentials，ERPs)的P300 或P3b 电位，P3b 产生于靶刺激出现后300 ～600 ms 时间段，它在头皮顶区的幅度最大。P3b 与脑功能的事件分类、上下文更新等过程有关［1-2］。此外，当刺激序列中随机出现小概率的、与任务无关的新奇刺激事件时，受试者会产生ERPs 的P3a电位，P3a 比P3b 出现时间略早，主要分布于头皮的中央额区，P3a 与脑功能的朝向反应有关［3］。

抑郁症患者普遍存在认知功能损害［4］(主要包括注意力和记忆力下降)。因为P300 是反映大脑认知效率的重要指标，国内外已开展一些针对抑郁症的P300 研究，其中有研究发现抑郁症患者较正常人的P300 潜伏时间延长、波幅下降，但也有研究没有发现与正常人的显著差异［5］，由于过去的抑郁症研究只采集了少数几个头皮位置的脑电信号(electroencephalogram，EEG)，因此很难全面反映整个大脑的认知功能改变。此外，头皮采集的P300 是不同P300 亚成分在头皮位置混叠而成，这种混叠效应降低了P300 生理应用的有效度。如果通过高密度的脑电记录，并结合脑电逆问题电流源的重建拟合计算，就能获得头皮下不同皮层区域的源电流活动特征，并能有效克服混叠，有助于抑郁症异脑电特征的提取。

脑电逆问题多电流源分析方法例如多偶极子等效电流源分析的主要技术障碍是偶极子解的非惟一性，即针对特定的头皮电位分布情况，可能拟合出多组不同的偶极子解。这种非唯一性尤其出现在多偶极子源求解中。要获得唯一电流源解则需要增加解的约束条件，本研究将采用P300 神经源的已有研究结论，例如利用功能磁共振激活簇的空间坐标来约束电流源解的坐标位置，就能得出合理的ERPs 等效电流源解及电流特征。

本研究记录了高密度的脑电数据，然后以功能磁共振激活簇的空间坐标为约束条件，建立抑郁症在干扰子刺激和靶刺激条件下的脑电流源模型，基于最小冗余误差的拟合计算得到电流源的电流时间过程，还比较了抑郁症与正常人在靶刺激和干扰子刺激条件下产生的电流源电流特征，揭示抑郁症患者的脑注意过程，阐明抑郁症患者大脑对靶刺激与干扰子刺激的异常响应特征。

1 方法

1.1 受试者

从大学中征集28 位受试者，其中15 名女性和13 名男性(年龄:19 ～38 岁)，受试者未有过神经和心理疾病历史，自愿参加本次研究，并在知情同意书上签字。从深圳市康宁医院征集25 名抑郁症患者，其中14 名女性和11 名男性(年龄:21 ～42岁)，患者在知情同意书上签字，自愿参加本次项目研究。抑郁症和正常受试者在年龄和性别上大致相当。所有抑郁症患者都经康宁医院精神科医生确诊，符合中国精神病诊断标准(CCMD -3)中重型抑郁症或心境恶劣的诊断标准，但不符合焦虑症诊断标准，患者的哈密尔顿抑郁量表评分为24.8 ±4.0(均值± 标准差)。抑郁症受试者在进行实验前，从未服用精神抗抑郁药物，或者停药至少10 d。

1.2 实验设计

实验采用视觉3-刺激Oddball 范式，视觉刺激分为靶刺激(Target)、干扰子刺激(Distractor)和标准刺激(Standard)，各种刺激的出现概率分别为0.1、0.1、0.8。图1 列出实验采用的视觉刺激图形。鉴于视觉Oddball 实验中采用更复杂或更新奇刺激将对单纯研究P300 产生不利影响，所以试验中视觉刺激采用简单的几何形状(方块与圆形)。实验由方块实验和圆形实验两部分组成。如图1 所示，方块实验中，靶刺激采用视角1.21°的方块，标准刺激为视角1.36°的方块，干扰子刺激为视角1.53°的圆形。圆形实验中，靶刺激采用视角1.38°的圆形，标准刺激为视角1.53°的圆形，干扰子刺激为1.36°的方块。受试者距离显示屏幕1.2 m，分别参加方块实验和圆形实验各一次，但两者实验次序随机产生。

在整个刺激序列中，刺激的间隔时间为2 s，刺激呈现时间为75 ms，视觉刺激呈蓝色，背景为黑色。当屏幕上出现靶刺激时，要求受试者立刻按键响应，而其他刺激出现时不作响应。全程实验分为4 组，每一组产生120 个刺激，组与组之间受试者闭目休息30 s。

1.3 脑电采集与预处理

采用Neuroscan 脑电系统检测64 导联的EEG数据，电极帽记录Fp1，Fp2、F7、F3、Fz、F4、F8、T7、C3、Cz、C4、T8、P7、P3、Pz、P4、P8、O1、Oz、O2 等国际10 ～20 系统标准头皮位置的EEG 信号、还记录其他AF3、AF4、AF7、AF8、AFz、F1、F2、F5、F6、F9、F10、FC1、FC2、FC5、FC6、FT7、FT8、FT9、FT10、C1、C2、C5、C6、CP1、CP2、CP3、CP4、CPz、TP7、TP8、TP9、TP10、P5、P6、P9、P10、PO3、PO4、PO9、PO10、POz、Iz 等位置的EEG 信号，参考电极置于鼻尖位置，头皮AFz 位置接地。另外为了监测眨眼和眼球运动，系统还采用4 个表面电极记录眼电信号(Electrooculography，EOG)，其中一对置于上下眼睑，另一对分别置于左右眼眶以外1 cm 处。所有电极均为Ag/ AgCl 圆形电极，检测阻抗＜ 5 kΩ，脑电信号放大器带宽为0.05 ～100 Hz。

图1 视觉刺激图形(上排依次为方块实验的靶刺激、标准刺激和干扰子刺激，下排为圆形实验的靶刺激、标准刺激和干扰子刺激)Fig． 1 Visual stimulus characteristics(Top row displays target，standard and distractor stimuli in the square task， bottom row displays target，standard and distractor stimuli in the circle task)

1.4 脑电预处理

在进行脑电流源分析前，先对采集到的脑电数据作如下处理:通过离线计算，将鼻尖为参考的脑电数据转化为平均参考的脑电数据。将脑电按刺激前200 ms 至刺激后1000 ms 进行数据分段，通过Neuroscan 的自动眼动伪迹抑制模块消除眼动伪迹和其它伪迹信号;然后用刺激前200 ms 的信号段进行基线校正，最后将脑电数据段进行平均叠加计算ERPs，并分别计算靶刺激、干扰子刺激和标准刺激的ERPs。将靶刺激的ERPs 减去标准刺激ERPs 得到靶刺激的差值ERPs;又将干扰子刺激的ERPs 减去标准刺激ERPs 得到干扰子刺激的差值ERPs，然后通过BESA 软件将每个受试者的差值ERPs 输出成10-10 系统的标准81 导联差值ERPs。分别将所有抑郁症受试者或正常受试者的差值ERPs 平均叠加，分别得出靶刺激、干扰子刺激的大平均差值ERPs(grand average difference waves)。将差值波进行0.1 ～15 Hz 滤波后，再通过样条插值法计算，显示靶刺激和干扰子刺激差值波的头皮电位地形图。

1.5 脑电流源分析

以下进行功能磁共振激活簇Talariach 坐标约束的脑电流源建模与计算，磁共振激活坐标值来源于一项Oddball 任务设计与本文完成相同的国际权威期刊研究报告［6］，报告提供了靶刺激和干扰子刺激引起的激活重合区域的中心坐标值，共包括图4所示的14 处激活簇。脑电流源分析采用离散电流源模型，通过国际BESA 软件的4 层球形头模，拟合计算多电流源的源电流波形，电流源采用了区域源模型(regional source，RS)，区域源能等效拟合空间任意方向的电流矢量，将在各电流方向上比较抑郁症与正常受试者的源电流差异性。

离散电流源模型的理论算法如下:

式中，D (t)为各导联位置记录的脑电信号数据矩阵，矩阵维数为导联数× 脑电数据点数;S (t)为脑电流源信号数据矩阵，矩阵维数为3 倍电流源数目×电流源信号的数据点数(每个电流源由3 个正交偶极子构成);L 是导联场矩阵，矩阵维数为导联数×3 倍电流源数。L 的列向量是对应电流源的电流活动经过4 层头模后在各导联位置产生的归一化电位;源空间经Tikhonov 正则化取L-1=(LT×L +λ ×I)-1×LT，式中λ 是正则化参数(一般情况取值1%)，I 为单位矩阵。

为了比较抑郁症与正常受试者刺激响应过程中脑区域源电流波的差异，首先要建立抑郁症和正常人在刺激条件下的共同脑区域源模型，共同模型的区域源空间坐标采用文献［6］中靶刺激、干扰子刺激的功能磁共振激活簇坐标(如表1 所示的Talariach 坐标值)，然后按以下方法再确定共同模型中每个区域源的3 个正交电流方向。

经平均叠加分别计算所有受试者靶刺激条件下的总平均ERPs 波和所有受试者干扰子刺激条件下的总平均ERPs 波。基于BESA 软件，用14 个区域源拟合81 标准头皮位置的总平均ERPs 波，通过BESA 软件的主电流方向设置功能设置共同模型中每个区域源的主电流方向，使之与总平均ERPs 波在整个时间段内的最大偶极子矢量方向匹配，同时确定另外两个正交的电流方向。

在共同模型的基础上，将模型作用于每个受试者的81 导联ERPs 波，拟合出每个受试者在区域源各电流方向上的源电流波形。将抑郁症患者、正常人的各区域源电流波平均叠加，可得到抑郁症患者、正常人的大平均区域源电流波(grand average source waveform)。

最后，采用BESA Statistics 1.0 软件进行抑郁症和正常人区域源电流波的显著差异分析。首先进行区域源电流波形(整个时间段所有时刻)的非配对t-检验，得到抑郁症与正常人之间发生显著差异的源电流波时间段作为兴趣区域，然后针对非配对t-检验得到的兴趣区域重新进行置换检验，检验各时间段波形的差异显著性，确定显著差异的源电流波时间段。经置换检验的统计分析结果都经过了多重比较的P 值校正。

图2 靶刺激大平均ERPs 波形和头皮电位图。(a)81 标准头皮位置的ERPs;(b)典型头皮位置的ERPs;(c)抑郁症患者P300 峰值时刻为438 ms 时的头皮电位图(左为前视图，右为后视图);(d)正常受试者P300 峰值时刻为416 ms 时的头皮电位图(左为前视图，右为后视图)Fig．2 Grand average difference ERPs and scalp voltage maps to target stimuli (Gray lines illustrate grand average difference ERPs in depressed patients，black lines illustrate grand average difference ERPs in healthy controls)． (a)ERPs at 81 standard scalp sites;(b)ERPs at representative scalp sites;(c)Scalp voltage maps of depressed patients calculated in the P300 latency of 438 ms (The left is front view and the right is rear view);(d)Scalp voltage maps of healthy controls calculated in the P300 latency of 416 ms (The left is front view and the right is rear view)

2 结果

2.1 行为数据

正常受试者靶刺激的平均按键响应率为94.2%，平均响应时间为495.1 ms，标准刺激的平均假阳性率为0.38%，干扰子刺激的假阳性率为0.26%。抑郁症受试者靶刺激的平均按键响应率为95%，平均响应时间为495.9 ms，标准刺激的平均假阳性率为1.63%，干扰子刺激的假阳性率为0.71%。正常人与抑郁症患者之间按键响应率、反应时间都没有显著差异;另外，虽然抑郁症受试者的标准刺激和干扰子刺激平均假阳性率都较正常人偏高，但经t-检验表明也没有显著性差异(P ＞0.19)。

图3 干扰子刺激大平均ERPs 波形和头皮电位图。(a)81 标准头皮位置的ERPs;(b)典型头皮位置的ERPs;(c)抑郁症患者P300 峰值时刻为419 ms 时的头皮电位图(左为前视图，右为后视图);(d)正常受试者P300 峰值时刻为420 ms时的头皮电位图(左为前视图，右为后视图)Fig．3 Grand average difference ERPs and scalp voltage maps to target stimuli． (a)ERPs at 81 standard scalp sites;(b)ERPs at representative scalp sites;(c)Scalp voltage maps of depressed patients calculated in the P300 latency of 419 ms (The left is front view and the right is rear view);(d)Scalp voltage maps of healthy controls calculated in the P300 latency of 420 ms (The left is front view and the right is rear view)

2.2 ERPs 结果

图2 和图3 分别显示靶刺激、干扰子刺激响应过程中，抑郁症患者和正常人的81 标准头皮位置的大平均差值ERPs 波，差值波的时间段为刺激前200 ms 至刺激后1 000 ms。图2、3 还显示P300 峰值时刻的头皮电位图。通过大平均ERPs 波和头皮电位图发现:与正常人基本一致，抑郁症患者在靶刺激条件下产生的P300 电位以脑后部顶区活动为主，而干扰子刺激条件下产生的P300 电位以中央区域活动为最强。

图4 区域源在BESA 标准头模中的空间位置图［下顶叶(IPL)、后顶叶皮层(PPC)、颞下皮层(IT)、中央前沟(PrCS)、脑岛(INS)、前额叶皮层(PFC)、扣带回(GC)，颞上沟(STS)］。(a)左视图;(b)右视图;(c)顶视图Fig．4 Position of the regional sources located in a BESA standard head model［Inferior parietal lobe (IPL)，posterior parietal cortex (PPC)，inferior temporal cortex (IT)，precentral sulcus (PrCS)，insula (INS)，prefrontal cortex(PFC)，cingulate gyrus(GC)，superior temporal sulcus (STS)］． (a)Left view;(b)Right view;(c)Bottom view

2.3 源定位结果

功能磁共振激活簇坐标约束的脑电流源模型共包括14 个区域源，其中6 对双侧区域源，分别为双侧前额叶皮层、双侧中央前沟、双侧下顶叶、双侧后顶叶皮层、双侧颞下皮层与双侧脑岛;另外还有2个单侧区域源，分别为扣带回和右侧颞上沟。图4和表1 分别显示14 个区域源在标准头模中的空间位置和坐标值。采用BESA 软件拟合区域源模型的拟合度数据总结如下:对于正常收试者，模型能解释96.3% ～99.1%的81 导联靶刺激ERPs，能解释96.1% ～98.9% 的81 导联干扰子刺激ERPs;对于抑郁症患者，模型能解释95.9% ～99.3% 的81 导联靶刺激ERPs，能解释95.6% ～98.7%的81 导联干扰子刺激ERPs。图5 列出靶刺激响应过程中，抑郁症患者和正常受试者各区域源在主电流方向上的大平均源电流波，图6 列出干扰子刺激响应过程中，抑郁症患者和正常受试者各区域源在主电流方向上的大平均源电流波。由波形可知，抑郁症和正常收试者在刺激响应过程中都以下顶叶、后顶皮层、颞下皮层和脑岛的电流活动较强。比较靶刺激条件下抑郁症和正常受试者在主电流方向的大平均源电流波发现:双侧后顶皮层在约650 ms 之后P300 晚期的源电流幅度差异较明显;左脑岛和左中央前沟约650 ms 之后的源电流幅度差异较明显，右侧脑岛、右颞上沟在约500 ～800 ms 之间P300 晚期的源电流幅度差异较明显。比较干扰子刺激条件下抑郁症和正常受试者主电流方向的大平均源电流波发现:左下顶叶和左后顶皮层在P300 峰值附近的源电流幅度差异较明显;双侧中央前沟、双侧脑岛在600 ms 之后P300 晚期的幅度差异也较明显，此外，左侧前额叶皮层、右侧下顶叶、扣带回的源电流波形也有明显差异。

表1 区域源的Talariach 坐标值Tab． 1 Talairach coordinates of the regional sources

2.4 区域源电流波形的统计学比较

分别对14 个区域源42 个电流方向的源电流波，比较抑郁症患者与正常人之间的差异显著性。基于置换检验和数据聚类法进行的多重比较发现:在靶刺激条件下，在主电流方向上未发现区域源电流波形的显著性差异(P ＜0.05)，但是在与主电流正交的另外两个电流方向上(方向2 和方向3)则发现区域源电流波的2 处显著性差异(分别为P =0.048 6和P =0.047 3)，如图7 所示它们分别是右中央前沟在电流方向2 上和右脑岛在电流方向3 上的源电流幅值存在显著差异。这两处源电流显著差异发生的时间段分别为刺激出现630 ms 之后和600 ms 之后，最显著时刻分别为899 ms 和879 ms，这两处区域源在899 ms 和879 ms 时刻的源电流在头皮形成的电位分布如图7 下中(c)和(d)部所示，抑郁症患者在右侧脑岛方向3 上的源电流和右侧中央前沟方向2 上的源电流在前额区产生明显的负电位分布，而正常人没有明显的负电位分布形成。

图5 靶刺激引起各区域源在主电流方向上的源电流波形(灰色为正常人的电流波，黑线为抑郁症的电流波)Fig．5 Grand average source waves of the main current flow direction in the target condition (Gray line indicates waves for healthy controls，black line indicates waves for depressed patients)．

在干扰子刺激条件下，在主电流方向上也未发现区域源电流波形的显著性差异(P ＜0.05)，在与主电流正交的另外两个电流方向上同样未发现显著性差异，但其中一处区域源电流幅度的差异显著性具有趋势意义(P =0.087，P ＜0.10)，它是左中央前沟在主电流方向上的源电流发生明显差异(如图8 所示)，这一差异性源电流发生的时间段为刺激出现630 ms 以后，最显著时刻为748 ms，左中央前沟在748 ms 时刻的主电流在头皮形成的电位分布如图8 下部所示，正常人在左侧中央前沟主电流方向上的源电流在前额区产生明显正电位分布，而抑郁症患者没有明显的正电位分布形成。

图6 干扰子刺激引起各区域源在主电流方向上的源电流波形(灰色为正常人的源电流，黑线为抑郁症的源电流)Fig．6 Grand average source waves of the main current flow direction in the distractor condition (Gray line indicates waves for healthy controls，and black line indicates waves for depressed patients)．

3 讨论

本研究采用功能磁共振激活簇空间坐标为约束条件，建立了视觉Oddball 任务的脑电流源模型，这一脑电流源模型通过拟合计算，得出局部脑皮层区域在靶刺激和干扰子刺激条件下的源电流响应过程。通过神经电生理EEG 信号和神经影像fMRI数据的信息融合，研究抑郁症在脑认知过程中脑皮层的异常电流响应时间过程。

图7 靶刺激响应过程中，抑郁症患者与正常人有显著差异的区域源电流以及相应源电流在头皮表面产生的电位分布。(a)和(b)右中央前沟(方向2)和右脑岛(方向3)的源电流波形(阴影区域为有显著差异的源电流时间区域);(c)右中央前沟源电流(方向2)在899 ms 时形成的头皮电位分布(左为正常人，右为抑郁症);(d)右脑岛源电流(方向3)在879 ms 时形成的头皮电位分布(左为正常人，右为抑郁症)．Fig．7 Significant difference of source activity between depressive patients and healthy controls in the target condition and scalp voltage maps projected by the current flow direction of the corresponding regional sources． (a)and (b)Average source activity waves of the right PrCS (direction 2)and the right INS (direction 3)(The mask indicates the time-period with significant difference);(c)Scalp voltage topographical maps of the right PrCS (direction 2)in the latency of 899 ms (The left is for healthy control and the right is for depressed patient);(d)Scalp voltage topographical maps of the right INS (direction 3)in the latency of 879 ms (The left is for healthy control and the right is for depressed patient)

近年来国内外的脑功能研究［4］发现:抑郁症患者不仅存在情绪的抑郁、沮丧，还普遍存在情绪障碍以外的认知功能损害(主要包括注意力、记忆力和执行功能下降)，特别是以执行功能障碍为特征的前额皮层。本研究采用视觉Oddball 范式研究抑郁症患者大脑中两种注意网络的异常表现，确定异常活动的皮层区域和异常电流活动特征。

研究主要发现:在靶刺激响应过程中，抑郁症的右侧中央前沟区域和右侧脑岛区域的电流响应与正常人存在显著差异。靶刺激响应过程是反映大脑由上而下的内源性注意过程，是目标引导的注意过程，一些fMRI 研究发现中央前沟的激活与这一注意过程相关联［7，8］，但fMRI 不能得到精确的时间过程，本研究发现抑郁症患者右侧中央前沟在刺激发生约630 ms 之后的电流活动出现异常，引起右侧前额区域的负电位分布特征，这与正常人存在显著差异。因此，我们认为:抑郁症对靶事件引导的注意过程产生显著影响，导致患者右侧中央前沟的P300 晚期电流活动异常;此外，患者的右侧脑岛在刺激发生约600ms 之后的电流活动也出现异常，引起前额区域的负电位分布。脑岛的功能包括参与对外界环境的监控、进行响应选择等脑过程［9］，其中右侧脑岛被认为在保持大脑对环境的警觉注意状态与维持大脑的目标引导选择性注意状态之间起到重要的调节作用［10］，因此可以认为:抑郁症对靶刺激引导的注意过程也产生显著影响，引起右侧脑岛的P300 晚期电流活动异常。

图8 干扰子刺激响应过程中，抑郁症患者与正常人有显著差异的区域源电流以及相应源电流在头皮表面产生的电位分布。(a)左中央前沟区域源电流波(阴影区域为有显著差异的源电流时间区域);(b)在748 ms 时刻左中央前沟源电流形成的头皮电位分布(左为正常人，右为抑郁症)Fig． 8 Significant difference of source activity between depressive patients and healthy controls in the distractor condition and scalp voltage map projected by the current flow direction of the corresponding regional source． (a)Average source waves of the left PrCS (The mask indicates the timeperiod with significant difference);(b)Scalp voltage topographical maps of the left PrCS in the latency of 748 ms (the left is for healthy control and the right is for depressed patient)．

在干扰子刺激响应过程中，抑郁症左侧中央前沟区域的源电流响应与正常人的差异显著性具有趋势意义。研究人脑记忆(memory)的一些文献发现:记忆提取过程(memory retrieval)主要引起右侧前额皮层的激活;而记忆编码过程(memory encoding)主要引起左侧前额皮层的激活(即HERA模型)［11-12］，Oddball 任务的靶刺激出现主要伴随脑工作记忆区中靶刺激的重新提取(retrieval)，因此其前额皮层的活动当以右侧半球为主，抑郁症患者在这一前额活动以右侧为主的脑过程中，表现出右侧中央前沟、右侧脑岛活动异常;相反，干扰子刺激出现主要伴随工作记忆区中干扰子刺激的编码过程，因此其前额皮层的活动当以左侧为主，抑郁症患者在这一前额活动以左侧为主的脑过程中，表现出左侧中央前沟的活动异常。

4 结论

抑郁症患者在视觉Oddball 范式任务中表现的异常ERPs 特征主要源于额叶的中央前沟，以及与人脑注意系统密切关联的右侧脑岛，异常发生的时间位于P300 晚期。在靶刺激条件下，抑郁症患者的右侧脑岛、右侧中央前沟在P300 晚期产生的源电流与正常人有显著差异，它引起右侧头皮前额区的异常负电位分布。在干扰子刺激条件下，患者的左侧中央前沟在P300 晚期产生的源电流与正常人有明显差异，它引起左侧前额区的异常近零电位分布。

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