美常安联合常规治疗对溃疡性结肠炎的系统评价

胡正波，陈路佳，滕 飞，刘立立 ，卢海波

(1.中国人民解放军第452医院，四川 成都 610021;2.四川省旺苍县人民医院，四川 广元 628200)

溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)是一种病因尚不明确的结、直肠慢性炎症性非特异性疾病[1]。目前大多数学者认为，溃疡性结肠炎发病机制可能与肠道菌群失调、肠黏膜屏障功能缺陷、肠道通透性增高及肠道内成分诱发的异常免疫反应等因素有关。近年来，肠道菌群失调在溃疡性结肠炎发病机制中的作用越来越受到重视，微生态制剂的治疗作用也被提上日程。美常安(枯草杆菌屎肠球菌二联活菌胶囊，Medilac)是韩国生产的肠道益生菌，枯草杆菌可产生多种消化酶，可降解碳水化合物、脂肪、蛋白质等，并能产生溶菌酶等对多种肠道致病菌有抑制作用的物质;粪肠球菌对致病菌有很强的抑制作用。为此，本研究采用Cochrane系统评价方法，对美常安联合常规治疗的随机对照试验(RCT)进行分析，以了解美常安的疗效及安全性，以期为临床治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

研究类型:随机对照试验(RCT)，无论是否盲法，语种不限。研究对象:符合全国炎症性肠病诊疗规范共识意见[2]中溃疡性结肠炎的诊断标准及其他相关诊断标准的患者，排除以下情况，年龄小于18岁或大于75岁;对水杨酸或磺胺药过敏者;未能排除癌变可能;有严重并发症及心、肝、肾等功能严重受损;有出血倾向;有胃肠道外科治疗史;妊娠或哺乳期妇女;有细菌性痢疾、肠阿米巴病、血吸虫病、肠结核、克隆氏病、放射性肠炎及缺血性结肠炎等因素明确的肠道疾病，细菌培养(沙门菌、痢疾杆菌、空肠弯曲杆菌、需氧及厌氧菌)及真菌培养为阳性;不能遵医嘱配合治疗等。干预措施:试验组采用美常安(每次2粒，每日3次)联用常规治疗[5－氨基水杨酸(5－ASP)类药物、糖皮质激素等]，对照组采用常规治疗，疗程为2～56周，随访期为6～24个月。结局指标:总有效率、单项症状改善有效率、症状评分改善及不良反应发生率等。

1.2 检索策略

计算机检索 Cochrane图书馆(2012年第 1期)、EMbase、PubMed、中国期刊全文数据库(CNKI)、中国生物医学文献数据库(CBM)、中文科技期刊全文数据库(VIP)。各数据库检索时间均从创建之日起至2012年5月。英文检索词为Bacillus Subtilis，Enterococcus Faecium，Medilac，UC，Unclerative Colitis，Randomized controlled trial等，中文检索词为美常安、枯草杆菌二联活菌、枯草杆菌屎肠球菌二联活菌、益生菌、溃疡性结肠炎、随机、对照、安慰剂、单盲、双盲、三盲、盲法等。

表1 纳入研究的特征

1.3 文献筛查和资料提取

由两名研究者独立根据纳入与排除标准选择试验、并用统一的提取表提取资料后交叉核对，如有分歧，讨论解决，或交第三位研究者协助解决。若纳入文献资料提供不全，尽可能与原作者联系获取。

1.4 文献质量评价

纳入文献风险偏倚参考Cochrane Handbook 5.10[3]标准，包括随机方法、隐藏分组、盲法、不完整资料偏倚、选择性报告结果和其他潜在影响真实性的因素6项。若纳入研究中失访人数超过10%，要进一步分析失访原因，并进行意向治疗(ITT)分析。

1.5 统计方法

采用RevMan 5.12统计软件进行Meta分析。各研究间的异质性采用 χ2检验。当各研究间有统计学异质性(P＞0.1，I2＜50%)时，采用固定效应模型;反之采用随机效应模型。当研究间出现异质性应尽量找出异质性的来源。对于二分变量采用相对危险度(RR)及95%可信区间(CI)表示疗效分析统计量。对于连续性资料采用加权均数差(MD)及95%CI表示疗效分析统计量。潜在的发表偏倚采用“倒漏斗”图示分析，并对纳入文献试验偏倚进行讨论。

2 结果

2.1 文献检索结果

初检共获得256篇中文文献和78篇英文文献。阅读文题和摘要，排除重复报道、动物实验、回顾性研究等后得到文献27篇，阅读全文再作进一步筛选，最终纳入24个随机对照试验(24篇中文)，共1 358例患者，其中试验组697例，对照组为661例。

2.2 纳入研究的基本特征

见表1。表1中SASP为柳氮磺吡啶;①代表总有效率，②代表复发率，③代表症状缓解率，④代表评分改善，⑤代表免疫学指标，⑥不良反应发生率。24个试验均为随机对照试验，其中，4个试验[14，19，21，26]做到了隐藏分组，2 个试验[15，19]做到了双盲，其余试验未描述;24个试验的不完整资料偏倚为“完整”，选择性报告结果为“不清楚”，其他偏倚来源为“不清楚”。

2.3 Meta分析结果

总有效率:有 22 个试验[4－23，25－26]报道。根据美常安联用的常规治疗药物不同分为3个亚组。美常安联合SASP对比单用SASP，采用固定效应模型(P＞0.1)，试验组总有效率优于对照组[RR=1.39，95%CI(1.25，1.54)， P ＜ 0.000 01]，差异有统计学意义;美常安联合美沙拉秦对比单用美沙拉秦，采用固定效应模型(P ＞ 0.1)，试验组总有效率优于对照组[RR=1.30，95%CI(1.19，1.42)，P ＜ 0.000 01]，差异有统计学意义;美常安联合奥沙拉秦对比单用奥沙拉秦，采用固定效应模型(P＞0.1)，试验组总有效率优于对照组 [RR=1.28，95%CI(1.08，1.52)， P=0.004]，差异有统计学意义。结果表明，美常安联合常规治疗对于溃疡性结肠炎的总有效率优于常规治疗[RR=1.34，95%CI(1.25，1.42)，P ＜0.000 01]，差异有统计学意义。见图 1。

图1 美常安治疗溃疡性结肠炎总有效率的Meta分析

复发率:有 5 个试验[7，11，17，19，26]报道。各研究间异质性无统计学差异(P＞0.1)，故采用固定效应模型进行 Meta分析。结果显示，美常安联合常规治疗控制复发率优于常规治疗[RR=0.23，95%CI(0.12，0.45)，P ＜0.001]，差异有统计学意义。见图 2。

症状缓解率:有 5 个试验[6，8，10，12，27]报道。其中张丽[27]报道了美常安联合中药灌肠对比中药灌肠治疗，在脓血便消失时间、大便变为软条状、排便困难时间治疗前后改善方面试验组均优于对照组(P＜0.01)，差异有统计学意义。美常安联合常规治疗，腹痛缓解率优于常规治疗[RR=1.75，95%CI(1.25，2.46)， P=0.001]，差异有统计学意义;美美常安联合常规治疗，腹泻缓解率优于常规治疗 [RR=1.34，95%CI(1.11，1.62)，P=0.002]，差异有统计学意义;美常安联合常规治疗，黏液血便缓解率优于常规治疗 [RR=1.96，95%CI(1.45，2.66)， P ＜ 0.000 1]，差异有统计学意义;美常安联合常规治疗，里急后重缓解率优于常规治疗 [RR=1.80，95%CI(1.19，2.72)，P=0.006]，差异有统计学意义(图略)。

图2 美常安治疗溃疡性结肠炎复发率的Meta分析

评分改善:有 3 个试验[14－15，26]报道。谭琰等[14]、秦广大等[15]报道了试验组治疗后与治疗前的大便菌群积分比、Sutherland指数、肠镜分级积分之差并与对照组比较，结果显示各评分改善均优于对照组，差异有统计学意义(图略)。大便菌群积分比[MD=2.00，95%CI(1.36，2.64)， P ＜ 0.000 1];Sutherland 指数[MD=2.90，95%CI(2.06，3.74)， P ＜ 0.000 1];肠镜分级积分[MD=1.00，95%CI(0.74，1.26)， P ＜ 0.000 1]。张彩凤等[26]报道了治疗前后各组粪便菌群分析，治疗后美常安组的乳酸杆菌及双歧杆菌较前明显增加，差值高于奥沙拉秦组(P＜0.05)，大肠杆菌和肠球菌与正常对照组相似。

免疫学指标:有2个试验[16，24]报道。张晓博等[16]报道了美常安联合美沙拉秦治疗前后白细胞介素－8(IL－8)和肿瘤坏死因子α(TNF－α)的变化，与单用美沙拉秦相比，差异无统计学意义(P＞0.05)。黄姗姗等[24]报道了美常安联合柳氮磺吡啶治疗前后人中性粒细胞多肽(HNP1－3)在肠组织中表达的降低，与单用柳氮磺吡啶相比，差异具有统计学意义(P＜0.01)。

不良反应发生率:有 13 个试验[5－6，8－12，17－18，21，25－27]报道。其中袁淑芳等[8]、张彩凤等[26]、张丽[27]报道了各组患者在观察期间均未发现明显的不良反应，两组治疗前后均复查肝、肾功能和电解质无明显异常。异质性检验结果显示，各研究间无统计学异质性(P＞0.1)，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，美常安组与对照组不良反应发生率差异没有统计学意义[OR=0.74，95%CI(0.42，1.30)，P=0.29]。见图 3。

图3 美常安治疗溃疡性结肠炎不良反应的Meta分析

2.4 敏感性分析和发表偏倚评价

由于纳入的24个试验的方法学质量均较差，故采用每次去除一个试验后再重新统计的方法，对Meta分析结果进行敏感性分析。所有研究在剔除前后分析结果并无显著性差异，提示所有Meta分析结果较稳定。对有效率研究进行了漏斗图分析，漏斗图显示不对称，提示可能存在发表偏倚，见图4。

图4 美常安治疗溃疡性结肠炎总有效率的倒漏斗图

3 讨论

3.1 疗效分析

本研究结果显示，在常规治疗的基础上联合美常安的总有效率、控制复发率、症状缓解率(腹痛、腹泻、黏液血便、里急后重)优于对照组，评分改善(大便菌群积分比、Sutherland指数、肠镜分级积分)等优于常规治疗。微生态制剂对溃疡性结肠炎的治疗机制可能涉及到以下几个方面:受体竞争，即微生态制剂与肠腔内微生物病原体竞争在肠黏膜表面的有限受体，从而限制了病原体的致病作用;微生态制剂通过释放抗菌物质如乳酸、乙酸、过氧化氢、细菌素等抑制肠腔病原体的生长;调节及(或)刺激肠黏膜上皮细胞及肠黏膜相关淋巴组织的免疫功能;诱导黏膜屏障功能的加强;诱导肠固有膜内T淋巴细胞凋亡。美常安通过上述作用机制改善了患者的症状。

3.2 安全性

查阅美常安的药品说明书得知，根据临床试验结果，偶可见恶心、头痛、头晕、心慌，并未叙述各不良反应发生率。13个试验[5－6，8－12，17－18，21，25－27]报道了不良反应发生率。其中 3 个试验[8，26－27]报道了各组患者在观察期间均未发现明显的不良反应，其余试验Meta分析结果提示，两组间不良反应发生率差异没有统计学意义。报道的不良反应美常安组有恶心、乏力、便秘、食欲不振等，与对照组出现的不良反应大致一致，且均属于可耐受且在说明书范围内的轻微不良反应，表明美常安治疗溃疡性结肠炎具有良好的安全性。

3.3 对今后研究的建议

建议今后的临床试验应详细报告随机分配序列产生方法和是否隐藏分组，减少不完整资料偏倚和选择性报告结果的偏倚，采用相同的干预措施、相同的随访期，结局指标应尽量统一等。

本研究结果显示，美常安联合常规治疗对溃疡性结肠炎可以有效缓解患者症状，安全性好。但由于纳入研究数量较少，研究质量不统一，本结论尚需要更多高质量临床随机对照试验予以证实。

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