白细胞介素-11雾化吸入治疗鼻咽癌同期放化疗导致口腔黏膜炎的疗效观察

李亚军，邹 彦，阮培刚，陈 芳，吴小亮，王素华，高晓霞，李中文

（遵义医学院附属医院头颈肿瘤科，贵州遵义563000）

鼻咽癌是常见的恶性肿瘤之一，放射治疗是目前首选的治疗方法。但放疗常引起患者口腔黏膜的放射反应，表现为黏膜糜烂、溃疡、合并感染等。不仅给患者带来痛苦，影响患者生活质量，而且部分患者因严重的黏膜反应被迫中断放疗或延长疗程。2010年10月至2012年4月，本科使用白细胞介素-11（IL-11）局部雾化吸入治疗鼻咽癌放化疗引起的口腔黏膜炎，取得满意效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2010年10月至2012年4月入住本院经病理确诊且为首诊的鼻咽癌患者60例，随机（抽签法）分为治疗组和对照组各30例。治疗组：男18例，女12例；年龄17～73岁，平均50.21岁；参照2010年鼻咽癌UICC分期标准分期，Ⅰ期1例，Ⅱ期10例，Ⅲ期15例，Ⅳ期4例；病理分类，低分化鳞癌22例，未分化癌6例。对照组：男19例，女11例；年龄18～74岁，平均51.32岁；分期为Ⅰ期2例，Ⅱ期9例，Ⅲ期14例，Ⅳ期5例；病理分类，低分化鳞癌24例，未分化癌6例；两组患者在性别构成方面比较差异无统计学意义（χ2＝0.071，P＝0.791）；年龄方面比较差异无统计学意义（P＝0.830）；病理分类方面比较差异无统计学意义（χ2＝0.000，P＝1.000）；临床分期方面具有可比性（χ2＝0.904，P＝1.000）。经检查，所有患者在放化疗之前口腔黏膜状态均完好，所有入选患者经知情同意后均自愿接受雾化吸入IL-11药物治疗。

1.2 治疗方法 两组均给予三维适形放疗加单药顺铂同期化疗方案抗肿瘤。化疗药物：顺铂75mg／m2静滴，第1天，21d为1周期，放疗第1天开始予顺铂方案化疗；放疗均采用三维适形放疗，剂量为每次2～2.24Gy，每天1次，每周5次，共放疗7周，总DT：7 000～7 300CGY。两组均在放疗2周后给药雾化吸入，治疗组：生理盐水10mL＋IL-11 0.15mg，局部雾化吸入，每天2次；对照组：生理盐水10mL＋ 维生素C 1.0 mg＋ 维生素B121mg局部雾化吸入，Bid。雾化吸入前及放疗第3周开始每周观察1次口腔黏膜反应变化情况，并及时记录病例表格。所有患者放化疗期间及放疗结束后根据身体状况、耐受情况、口腔黏膜反应程度，酌情予同等的对症支持治疗。

1.3 放射反应判定标准 根据急性口腔反应Ⅳ度评定标准（WHO标准）［1］：0度为黏膜无反应；Ⅰ度为口腔黏膜红斑，伴轻微疼痛；Ⅱ度为红斑，有溃疡形成，明显疼痛，可进食；Ⅲ度为口腔黏膜溃疡面明显增多或扩大，仅能进流质饮食；Ⅳ度为口腔大面积溃疡，张口困难，剧烈疼痛，不能进食。

1.4 疗效判定标准 显效：治疗后溃疡愈合，黏膜颜色恢复正常，疼痛消失，能进软食；有效：治疗后溃疡面积缩小，黏膜充血，疼痛减轻，能进半流质食物；无效：治疗后症状无改善。

1.5 统计学处理 采用SPSS17.0统计软件进行数据分析，等级资料采用秩和检验，总有效率组间比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

表1 两组患者在放疗期间的口腔黏膜反应程度比较［n（%）］

续表1 两组患者在放疗期间的口腔黏膜反应程度比较［n（%）］

2 结 果

口腔黏膜反应程度比较（表1），放疗第2周患者均出现明显口腔黏膜反应，随着放疗剂量的增加，黏膜反应进一步加重，在总剂量约达到50Gy时口腔黏膜反应达到高峰。雾化前即放疗剂量达到20Gy时两组口腔黏膜反应程度比较差异无统计学意义（P＞0.05）均以1级、2级口腔黏膜反应为主，随着放疗的进行，两组给予不同的雾化吸入治疗，达放疗中剂量（40～50Gy）时，治疗组黏膜反应分级降低，尤以黏膜反应Ⅰ度患者数量明显增加；而对照组黏膜反应分级明显偏高，其中黏膜反应Ⅱ～Ⅲ度患者数量明显增加。达到60～70Gy时，两组黏膜反应程度比较差异有统计学意义（P＜0.05），治疗组主要是Ⅰ～Ⅱ度黏膜反应为主；对照组主要是Ⅲ～Ⅳ度黏膜反应为主（表2）。至放疗结束后1周，两组愈合总有效率比较差异有统计学意义（P＜0.05）。说明采用IL-11局部雾化吸入能降低黏膜炎的发病率和反应程度，能取得良好的效果。在放疗及雾化吸入治疗期间，两组部分患者出现口腔黏膜反应较重时，及时给予同等条件的营养对症支持治疗，均完成预定的治疗计划，见表3。

表2 经秩和检验，治疗组与对照组患者不同时期黏膜炎发生情况比较

表3 放疗结束1周后两组急性口腔黏膜反应愈合情况比较

3 讨 论

放射治疗是鼻咽癌首选的治疗方法，同期放化疗更能加强鼻咽癌局部控制率，提高远期疗效，但同时也加重了患者治疗后的口腔黏膜反应，口腔黏膜损伤是鼻咽癌放化疗过程中最常见的并发症。放化疗可改变口腔的内环境，内环境的改变又会使口腔内正常菌群的生长失调，给致病菌入侵口腔的机会，从而产生炎症［2］。口腔黏膜炎常在放疗第2周前后开始出现，常表现为口腔黏膜充血、糜烂、溃疡、甚至出血。随放射量的增加，口腔黏膜损伤加重，溃疡面积增大，疼痛加剧，如不及时处理则会给患者带来极大的痛苦，还可能因此中断放射治疗，而延误治疗肿瘤的最佳时期。放化疗后的口腔黏膜损伤，临床上尚无特效药，传统的口腔护理及常规复方漱口液、抗菌药物等治疗方法疗效尚不理想［3-5］。因此，本研究试图探索出有效的方法来解决这一临床问题。

IL-11作为一种多效性细胞因子，可刺激造血祖细胞（巨核细胞、粒巨噬细胞、红系细胞）的成熟分化，还作用于T细胞、上皮细胞，具有明显的促进造血，抑制自身免疫，抗炎（抑制TNF、IL-lb、IL-6、IL-12等多种炎症因子）及保护黏膜上皮等作用［6］。还可协同粒细胞集落刺激因子（G-CSF）增强血液粒细胞，特别是升白细胞的作用，从而增强机体的抗感染能力［7］。在正常情况下，人体内IL-11的含量可以满足对细胞生理功能的调控需求，但是在接受放射治疗时，IL-11的量则远远不足以抗御疾病或创伤，需要进行外源性补充，使之可以对人体生理功能进行正常的调控。有报道称，IL-11可明显降低化疗相关的口腔黏膜炎症，降低感染及脓毒败血症的发生率［8］。有研究发现，胃肠道上皮细胞可表达IL-11和IL-11R，IL-11可通过抑制细胞凋亡和提高小肠绒毛干祖细胞的有丝分裂活性促进细胞的分裂增殖抑制细胞凋亡，从而对放化疗引起的胃肠道损伤具有良好的保护作用［9］。黄引芳等［10］用IL-11以雾化吸入的方式预防和治疗头颈部肿瘤放疗导致的口腔黏膜反应取得良好疗效，结果显示IL-11可显著降低患者放疗性口腔黏膜反应程度，减轻患者的疼痛，提升患者的生活质量，认为其作用机制与IL-11具有抑制多种炎症因子及保护黏膜上皮有关，并认为雾化吸入IL-11的方式临床操作性好，患者有良好的耐受性。基于以上相关研究，本研究根据IL-11相关生物学作用及调节机制，从临床实际出发，在同期放化疗过程中对已出现的口腔黏膜炎鼻咽癌患者予IL-11局部雾化吸入治疗，发现IL-11在减轻放化疗所引起的口腔黏膜疼痛、降低口腔黏膜反应程度方面有显著疗效；推断IL-11具有促进口腔黏膜上皮增生的作用；且局部雾化吸入IL-11一段时间后患者的疼痛感明显减轻甚至消失，口腔黏膜反应分级降低，患者食欲明显改善，进食增加，从而提高了鼻咽癌患者放射治疗的依从性，减轻了鼻咽癌患者放射治疗中的痛苦，使放射治疗得以顺利完成。本研究进一步证实，IL-11对放化疗后口腔黏膜损伤具有抗炎、保护损伤黏膜上皮、促进修复的作用；且局部雾化吸入是IL-11这种药物一种新的简便易行的用药方法，患者耐受性好，值得临床推广。但IL-11在刺激损伤口腔黏膜上皮细胞再生功能的机制上有待进一步研究。

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