硼替佐米治疗多发性骨髓瘤并发带状疱疹的临床研究

王娟 张森森 陈丽娟 张启国 周荣富

硼替佐米治疗多发性骨髓瘤并发带状疱疹的临床研究

王娟 张森森 陈丽娟 张启国 周荣富

多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一种浆细胞克隆性增生的恶性肿瘤，迄今为止仍是一种不可治愈的疾病。近年来，随着硼替佐米、沙利度胺和来那度胺等针对其发病机制的新药应用，预后得到显著改善。但随之产生的药物不良反应应引起我们足够的重视。既往研究报道经硼替佐米治疗的MM患者带状疱疹有较高的发生率。本文旨在对经硼替佐米治疗的老年MM患者的带状疱疹发生率作一回顾性分析。

1 研究对象

回顾性分析2008年4月至2012年11月经硼替佐米治疗31例MM患者的临床资料，其中，男22例，女9例，年龄60～77岁，初诊中位年龄为66岁。根据M蛋白类型分为：IgG型13例，IgA型10例，IgD型1例，λ轻链型6例。据Durie⁃Salmon（D⁃S）分期：Ⅱ期4例，Ⅲ期27例。据国际分期系统（ISS）分期：Ⅰ期2例，Ⅱ期13例，Ⅲ期16例。疾病诊断参照WHO的诊断标准［1］，包括初诊及复发难治患者，硼替佐米可单用或联合地塞米松、马法兰等其他化疗药物，硼替佐米每天用量均为1.3 mg/m2。

2 结果

2.1 MM患者带状疱疹发生率 31例经硼替佐米治疗的MM患者中发生带状疱疹的患者4例，发生率为12.9％。4例患者中，男2例，女2例。根据M蛋白类型分为：IgGκ型1例，IgDλ型1例，λ轻链型2例。据D⁃S分期，4例均为Ⅲ期。据ISS分期：Ⅱ期1例，Ⅲ期3例。带状疱疹发生在颈部1例，胸部1例，腹股沟区1例，面部1例。疱疹形态为簇集性粟粒大丘疱疹、水疱，疱壁紧张，部分结痂，均伴有不同程度的神经痛。

2.2 伴有带状疱疹MM患者T细胞亚群分析 对该4例患者进行了T细胞亚群分析，4个发生疱疹病毒的患者CD8＋比例均增高，CD4＋/CD8＋比值降低。见表2。

表2 4例伴有疱疹病毒患者的T细胞亚群

3 讨论

MM是一种以贫血、骨骼破坏、肾损害为特征的浆细胞克隆性增生的恶性肿瘤，在血液系统恶性肿瘤中占10％左右［2⁃3］，其发病率在西方为4/10万，发病的中位年龄在65岁左右，＜40岁者少见，男性多于女性。迄今为止MM仍是一种不可治愈的疾病。

硼替佐米作为全球第一个以蛋白酶体为靶向的癌症药物，在包括MM等多种肿瘤中发挥着重要作用的一种强效的、选择性的、可逆的蛋白酶体抑制剂［4］，对于治疗复发难治性与初治MM均具有重要的意义［5］。用量为1.3 mg/m2的硼替佐米单药治疗MM时其治疗的整体反应率（overall response rate，ORR）可达40％ ～52％，其中完全缓解率（complete responses rate，CR）或接近完全缓解率（near com⁃plete responses rate，nCR）占 5％ ～10％［6］。硼替佐米可克服MM细胞对传统化疗药物如地塞米松、阿霉素、马法兰等药物的耐受性［7］，已作为治疗MM的一线治疗新药。

研究发现硼替佐米主要可出现以下不良反应：头昏、乏力、以外周神经病变为主的神经系统不良反应、腹泻便秘等消化道反应、血液学毒性等［8］。另外，许多研究显示在用硼替佐米治疗的MM患者中很多可伴发带状疱疹［7，9⁃10］。在一项评估蛋白酶体抑制剂延长缓解率的研究中，硼替佐米单药组发生带状疱疹的比例远远大于大剂量地塞米松治疗组（13％比5％）［7］。另一项观察比较硼替佐米联合马法兰、泼尼松与马法兰、泼尼松治疗不适合移植的初诊MM患者效果的研究中，前者发生带状疱疹的比例为13％，而后者仅为4％［11］。Kim等［9］进行的一项回顾性分析显示经硼替佐米治疗的MM患者发生带状疱疹的发生率为11％ ～22.3％。本研究结果显示硼替佐米治疗组带状疱疹的发生率为12.9％，与国外文献报道一致。

带状疱疹是一种伴随着痛苦的皮疹，通常在2～4周可消退，但或可伴有严重的临床后遗症，例如，9％～34％的患者可发生持续数月甚至数年的持续性或复发性的带状疱疹后遗神经痛［12］。带状疱疹的发生是因为潜伏的水痘带状疱疹病毒（varicella zoster virus，VZV）的激活。在自然感染或免疫接种后，少量病毒可潜伏在背根和颅神经节。当机体免疫功能减低时，病毒可能复制并沿着神经轴突到达相应的神经所支配的区域，产生带状疱疹。免疫功能低下的患者，如接受大剂量糖皮质激素治疗，化疗或移植后接受免疫抑制药物治疗的患者，其发生带状疱疹的危险性增加，本组病例均为硼替佐米联合大剂量地塞米松治疗患者。

硼替佐米如何激活VZV的机制尚不明确。目前普遍认为硼替佐米治疗后伴发带状疱疹可能与机体免疫功能受到抑制有关，因MM患者的细胞免疫及体液免疫均受损［13］。Maseda等［14］用Bal b/c小鼠模型研究发现蛋白酶体抑制剂可严重影响淋巴细胞的发育，T、B淋巴细胞前体细胞及成熟淋巴细胞数量均明显降低。Schutt等［15］证实在发生带状疱疹的MM患者中CD4＋T淋巴细胞较未发生带状疱疹的MM患者是显著降低的，说明MM患者的细胞免疫功能受到影响。而本研究结果显示CD4＋T淋巴细胞比例在正常范围，但CD8＋比例有所增高，CD4＋/CD8＋比例降低，说明该类患者存在免疫功能紊乱。

NCCN指南已建议对应用硼替佐米治疗的患者给予预防性用药。虽然硼替佐米治疗伴发的带状疱疹通常并不严重，经及时有效的治疗后可得到明显好转，但在临床实践中，我们仍要给予足够的重视，对于应用硼替佐米治疗的患者，应注意密切观察其体温变化，局部皮肤有无发生皮疹、疼痛症状等，如出现异常应给予及时处理并做好积极的预防工作。

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R 733.3

B

10.3969/j.issn.1003⁃9198.2013.12.026

2013⁃07⁃05）

南京市卫生局科研基金（201108020）

210008 江苏省南京市，南京大学医学院附属鼓楼医院药剂科（王娟），血液科（张启国，周荣富）；210029 江苏省南京市，南京医科大学第一附属医院血液科（张森森，陈丽娟）

周荣富，Email：rfzhoucn＠163.com