肾性骨病的诊治进展

刘继承 (天津市宝坻区人民医院普内科，天津 301800)

近年来，随着慢性肾脏病(CKD)诊治的进展，患者的生存期明显延长，但随着CKD病情逐渐进展，患者出现一系列生化指标异常及并发症，肾性骨病(ROD)就是其中常见并发症之一。ROD是CKD患者钙、磷及维生素D代谢障碍，继发甲状旁腺机能亢进引起的骨骼病变，又称肾性骨营养不良，依骨组织形态改变分为高转化性骨病、低转化性骨病和混合性骨病［1］。2005年KDIGO会议提出了“慢性肾脏病-矿物和骨代谢病变”的概念，即CKD患者体内矿物质和骨代谢异常引起的多系统(主要指骨骼和心血管系统)损害的临床综合征，其中的骨组织形态学改变称为肾性骨病［2］。ROD与CKD患者的病理性骨折和心血管并发症有关，是其致残和死亡的重要原因，严重影响CKD患者的生存和生活质量，因此对ROD早期诊断和治疗是提高CKD患者生活质量、降低其死亡率的重要措施［3］。本文对近年来ROD的诊断、治疗进展进行综述。

1 ROD的诊断进展

ROD的早期诊断、积极防治对改善终末期肾脏病(ESRD)患者生存状态和生活质量意义重大，因高转化和低转化性骨病的发病机制不同，治疗方法也大相径庭，因此明确ROD的骨组织形态学改变便成为诊治的关键。

1.1 骨活检:骨活检及骨组织形态学分析作为肾性骨病确诊及分型的金标准，不仅可以反映骨结构、形态和再吸收等静态参数，而且可以提供骨转化和骨形成率等动态参数，但其创伤大、技术难度高、费用贵、可重复性差，临床上难以广泛开展，近年来的研究重点主要在非侵入性检查方法上。

1.2 骨密度(BMD)测定:因ESRD患者ROD的发生与其BMD降低关系密切，故检测BMD常被用于评估ESRD患者的骨代谢情况，目前有双能X线吸收法(DXA)、定量超声法(QUS)、周边定量CT(pQCT)、高分辨率周边定量CT(HR-pQCT)等检测方法。DXA安全、快速，是目前最普遍的用于测量骨质含量和BMD的方法，但因易受到周围软组织的干扰，限制了其测量结果的可靠性［4］。QUS是一种简单、方便、无辐射、廉价的BMD测定方法，但其预测能力可能受到骨折部位、测定部位和特定设备的限制［5］，不作为BMD检查的首选方法，但在基层医院是很好的筛查工具。pQCT也是基于X线的原理，能够分别测量周边骨组织小梁骨和皮质骨的BMD，还可以评价惯性极矩、断面系数以及皮质厚度等骨强度参数，而且辐射少，在ESRD患者病理性骨折风险评估中具有一定潜力［6］。HR-pQCT是对pQCT技术的改进，可以评估桡骨和胫骨远端总体、皮质和小粱骨的体积BMD和微结构参数［7］。pQCT和HR-pQCT可能是更准确的评估BMD、骨的微小结构、骨强度以及预测骨折的方法，但目前主要用于科学研究，其适用性尚待进一步的评估。

1.3 实验室检查:目前最常用的骨转运检测指标是甲状旁腺激素(PTH)，全段PTH(iPTH)测定能在一定范围内预测ROD的类型［1］，iPTH ＞300 pg/ml时，多为高转化性骨病，＜100 pg/ml时，往往提示低转化性骨病。但血iPTH包括1-84PTH与7-84PTH，而7-84PTH可降低血钙、抑制骨吸收，有拮抗1-84PTH的作用。所以iPTH升高就可能出现两种情况:一是1-84PTH水平增高，表现为高转化性骨病并真实地反映了临床情况;另一种是7-84PTH水平增高，导致低转化性骨病的发生。近年来，一种检测完整的1-84PTH(亦称环化酶活化性PTH，CAP)的测定方法，因可排除7-84PTH，亦称环化酶抑制性PTH，(CIP)方法的干扰而备受关注。有研究表明，CAP与骨组织形态学及骨转运生化指标的相关性明显好于iPTH［8］。将CAP与iPTH结合还可以推测出CIP，计算CAP/CIP的比值也有助于判断ROD的类型，如果CAP/CIP＞1.0，临床上高度提示高转化性骨病［9］。还有一项研究比较了CKD1-5期患者的CAP/iPTH比值，发现随着肾功能减退，该比值逐渐降低，提示CKD5期患者的CAP比例低于其他阶段［10］，也提示了CAP检测在鉴别ROD中比iPTH更有意义。

其他实验室检查方面，近年研究发现骨碱性磷酸酶(BALP)、骨钙素(OC)等反映骨形成指标的标志物对判断骨代谢的状态有一定的意义，受到广大研究者关注。国内贾艳丽等发现，血液透析组患者的 iPTH与 CAP浓度升高与BALP、OC呈显著相关，提示PTH联合BALP、OC等指标测定对于判断ROD的类型有一定意义［11］。

2 ROD的治疗进展

既往对ROD的治疗主要是含钙或铝的磷结合剂和活性维生素D，但这些治疗的效果并不能令人满意。近年随着各种新型磷结合剂、活性维生素D类似物的研发和对ROD发病机制的深入研究，开始针对患者ROD病理生理多个环节进行个体化的治疗。

2.1 磷结合剂:长期使用含钙或铝的磷结合剂会引起高钙血症或铝中毒，引发血管及软组织钙化、铝相关性骨病及脑病等不良反应。近年推出的司维拉姆(Sevelamer)和碳酸镧是新型的非钙非铝磷结合剂，两者降磷的疗效与碳酸钙相当，但无升高血钙风险，是更理想的磷结合剂。

司维拉姆是一种不含铝、不含钙、亦不含任何金属成分的高分子化合物，它以类似离子交换树脂的方式吸附肠道中的磷酸，结合后由粪便排出体外，其代表药为盐酸司维拉姆(Renagel)和碳酸司维拉姆(Renvela)。Renagel起初作为降脂药研发，进一步研究发现其有降低血磷的作用，且可避免服用含钙磷结合剂出现的血管钙化和病死率增加的风险，但该药可出现严重的胃肠道反应，且价格昂贵，临床应用受到一定限制。Renvela的降磷效果与Renagel相当，且耐受性较好［12］，同时还有升高血中碳酸盐水平的作用，可改善CKD晚期患者的代谢性酸中毒［13］，但价格同样是其推广的最大障碍。

碳酸镧是另一种有效的非钙非铝磷结合剂，主要用于控制CKD5期患者的高磷血症。与含铝制剂相比，碳酸镧几乎不在胃肠道吸收，在体内组织中积聚也很少，一项长达6年的对单独接受碳酸镧治疗患者(每天2250 mg或3000 mg碳酸镧)的随访显示，服用碳酸镧在降低血磷和钙磷乘积的同时，并未见新的不良反应发生，进一步证实了碳酸镧治疗的安全性、有效性和良好的耐受性［14］。

2.2 活性维生素D及其类似物:活性维生素D即骨化三醇［1，25-(OH)2D3］，可直接作用于甲状旁腺，抑制甲状旁腺细胞增生，降低PTH基因转录，从而减少PTH合成与分泌。同时骨化三醇可增加甲状旁腺细胞维生素D受体数目，提高其对血钙变化的敏感性，恢复其调节血钙的能力。骨化三醇还可以促进小肠对钙的吸收，升高血钙，反馈性抑制PTH分泌。对于活性维生素D在CKD继发甲状旁腺功能亢进患者的合理应用方面，美国肾脏协会慢性肾脏疾病诊疗指南(NKF-K/DOQI)及国内肾病学专家达成了共识，认为当透析患者PTH＞300 pg/ml、血钙 ＜2.1 mmol/L、血磷 ＜1.78 mmol/L 时，应予活性维生素D治疗，治疗前必须纠正钙磷代谢紊乱，使钙磷乘积 ＜4.52 mmol2/L2(55 mg2/dl2)。

活性维生素D是透析患者治疗ROD的重要药物，但因其可增加胃肠道对钙磷吸收和骨钙动员，治疗过程中常出现高血钙及钙磷乘积升高的不良反应，增加发生心血管及其他软组织钙化的风险。一些新型的维生素D类似物的研发，给ROD治疗带来了新的选择。已在国外上市的有22-氧杂骨化三醇、帕立骨化醇、度骨化醇等，对血清钙和磷的影响很小，均能安全有效地抑制 PTH［15～17］。

2.3 钙敏感受体(CaR)激动剂:CaR激动剂能增强甲状旁腺细胞膜上CaR对细胞外钙的敏感度，迅速提高细胞内钙离子浓度，抑制细胞内PTH释放，并在细胞内降解，可迅速抑制PTH分泌，大剂量时还可升高降钙素水平，降低血钙，抑制甲状旁腺组织增生，降低破骨细胞活性，减少骨吸收，增加骨密度，有利骨的重建，尤其适用于伴高钙血症的高转化性骨病。其代表药西那卡塞可有效降低传统治疗方法无法控制的甲旁亢患者血PTH水平，同时能降低血磷和钙磷乘积［18］，为CKD继发性甲旁亢提供了新的治疗手段。

2.4 双膦酸盐:双膦酸盐在ROD治疗中的作用是降低破骨细胞活性、减少其数量、抑制骨吸收，刺激成骨细胞形成、提高其活性、减慢骨转化。但该药有肾毒性，还可能使低转化性骨病进一步恶化，所以在CKD中的使用还存在顾虑，一般用于治疗2～3期CKD患者的骨质疏松，在4～5期CKD患者中应用的安全性和有效性还需进一步的临床研究。

2.5 血液净化:普通血液透析(HD)主要通过弥散作用清除尿素、肌酐、尿酸等小分子毒素，而PTH属于中大分子毒物，普通HD对它的清除效果较差，高通血液透析(HPD)和血液透析滤过(HDF)通过加大滤过膜孔径、加强对流作用，可增加PTH清除量。血液灌流(HP)可通过对中分子物质的非特异性吸附作用清除血液中的PTH，将其与血液透析联合组成组合型人工肾，可弥补HD清除PTH效果差的缺陷，从而降低肾性骨病发生率［19］。

普通透析液中的钙负荷过重可导致骨转运减少和低转化性骨病，低钙透析液(钙离子1.25mmol/L)有利于低转化性骨病向高转化状态发展，可预防低转化性骨病，防止软组织钙化，降低心血管事件发病风险。但负钙平衡可升高iPTH，导致甲旁亢恶化，故在使用低钙透析液时需严密监测血钙及iPTH。

综上所述，ROD是CKD晚期患者致残和病死率增加的重要原因，对ROD及早诊断、合理治疗，可降低CKD患者死亡率，提高其生活质量。随着对ROD研究的进展，我们有了更多的诊治手段，但我们对ROD的了解还不够深入，检测方法和技术仍不够成熟，各种新药的安全性、有效性仍需更多临床验证，其治疗经济性仍有待提高。

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