雌激素与基质金属蛋白酶(MMPs)

王建军，霍洪亮

(东北师范大学生命科学学院，吉林长春130024)

雌激素是促进女性性器官生长发育以及维持功能的主要激素。此外，雌激素还参与调节多种机体代谢过程。最近研究表明，雌激素对基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMPs)的表达和活化也有影响。本文对最受关注的几种MMPs 以及在不同的动物组织细胞、疾病类型和实验模型中与雌激素的相互关系做一综述，为深入研究雌激素对MMPs的影响提供参考。

MMPs 是细胞外基质蛋白裂解酶，在胚胎发育、个体生长和器官重塑以及炎性反应过程中起重要作用。同时，MMPs 还参与类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)和肿瘤细胞转移等一系列生理病理过程［1-2］。MMPs 与体内基质金属蛋白酶组织抑制剂(tissue inhibitor of metalloproteinases，TIMPs)之间存在相互制约的平衡关系。MMPs 与TIMP-1、TIMP-2、TIMP-3、TIMP-4 等形成1∶1的复合物，抑制蛋白水解活性［3］。而MMP-2、MMP-3、MMP-7、MMP-9、等对MMPs 自身却有活化作用［4-5］。最近研究表明［6］，性激素对MMPs 表达及活性有一定影响。其中，雌激素对MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-9、MMP-13 等的影响最受关注。结果显示，在不同的组织分布和不同的培养环境中，雌激素对MMPs 表达和活性均有不同影响。因此，雌激素对MMPs 的影响还要进一步深入细致的研究。

1 MMP-1

MMP-1 是成纤维细胞胶原酶，具有较强烈切割胶原的作用。可切割胶原Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅹ、明胶、明胶酶原A、明胶酶原B、蛋白多糖和细菌黏合素，但主要作用于Ⅱ型胶原。女性子宫内膜异位症(endometriosis，Ems)是育龄妇女不孕的主要原因之一，MMP-1 在子宫内膜组织逆流入腹腔过程中发挥了重要作用。而内异症是雌性激素依赖性疾病，与雌激素、孕激素水平有密切关系，因此，人们逐渐开始重视雌激素对MMP-1 表达和活性的影响。

女性月经周期与体内雌激素水平关系密切，通过检查非月经期和月经期MMP-1 表达水平就可以基本确定雌激素与MMP-1 的关系。结果表明:在体子宫内膜细胞非月经期间MMP-1 几乎不表达，月经期MMP-1 有一定水平表达;体外培养子宫内膜细胞也看到生理浓度雌激素能明显降低MMP-1 表达水平。雌激素的抑制MMP-1 表达作用在人软骨肉瘤细胞和人关节软骨细胞均得到验证［6］，且无性别差异［7］。同时，也有研究认为雌激素抑制MMP-1 表达需要有孕激素的参与，单纯用雌激素或者孕激素抑制MMP-1 效果都不明显，只有在雌激素诱发的基础上与孕激素共同作用，才能使MMP-1 表达降低［8］。由此可见，雌激素对MMP-1 的抑制作用并非在任何条件下都是有效，体内任何生理过程都是多种因素综合作用的结果。雌激素对MMP-1 的影响机制还需要全面、深入的研究。

2 MMP-2

MMP-2 为明胶酶A，参与Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ型胶原以及弹性蛋白的降解，同时，还能降解胶原酶的降解产物。MMP-2 在卵巢癌、乳腺癌、肺癌和肾癌组织中呈现高水平表达。其表达受到多种信号途径调控，在不同类型细胞中，信号传导机制也不尽相同。

用雌激素处理原代培养的去卵巢雌性新西兰兔泪腺上皮和淋巴细胞，MMP-2 表达增加［9］，雌激素对人神经母细胞(SH-SY5Y)中MMP-2 mRNA 和蛋白质的表达也有促进作用，且能增加基质中MMP-2 的活化水平［10］。激素替代疗法治疗绝经后女性心血管疾病后发现体内MMP-2 活性增强［11］，这些实验证据表明雌激素能正性调节MMP-2 的表达。而且在mRNA、蛋白质和活化程度等水平都有表现。

3 MMP-3

MMP-3 属于间质溶素型(Stromelysin)基质金属蛋白酶，有广泛的底物特异性。可降解蛋白多糖、基底膜成分、胶原Ⅳ、Ⅹ，层黏连蛋白、纤维结合素、弹性蛋白、免疫球蛋白G 和α1-蛋白酶抑制剂等。

MMP-3 在体内主要由关节滑膜细胞、成纤维细胞和软骨细胞分泌，可导致软骨连接蛋白、纤维连接素以及多种胶原酶降解，是降解关节软骨最重要的蛋白酶。在类风湿关节炎(Rheumatoid arthritis，RA)患者血液和滑膜组织中均存在过度表达现象。MMP-3 已经成为预测RA 软骨破坏程度的一项重要指标。

雌激素对MMP-3 表达和活性主要为抑制作用。生理浓度和高浓度雌激素都能明显降低原代骨关节炎关节软骨细胞MMP-3 mRNA［7］。在兔角膜纤维母细胞、狒狒子宫内膜细胞和去除卵巢新西兰大白兔腰椎间盘髓核细胞中也产生同样的效果［8，12］。但是，雌激素对女性动脉血管平滑肌细胞MMP-3 不产生影响［13］。因此，雌激素对MMP-3 产生抑制效应还要更多实验加以证实。

4 MMP-9

MMP-9 为明胶酶B，参与Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ型胶原、弹性蛋白的降解，还能进一步降解胶原酶的降解产物。同时，MMP-9 还能够降解变性的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型明胶，也能够降解天然的Ⅳ、Ⅴ、Ⅶ型明胶。MMP-9被认为与多种免疫疾病有关，例如:RA、系统性硬化病(Systemic sclerosis，SSc)、系统性红斑狼疮、干燥综合征等。MMP-9 通过调控物理屏障和炎症介质起到防护损伤及炎性反应修复作用。

在不同的组织细胞中雌激素对MMP-9 的作用有所不同，在大部分组织中都表现为抑制效应，少部分组织表现出促进表达作用。雌激素对去势雄鼠前列腺细胞、去除卵巢新西兰兔泪腺细胞和人神经母细胞瘤细胞中MMP-9 都表现为促进作用，而且在mRNA、蛋白水平和基质中的活化形式都有增加［9-10］。但是，用雌激素处理多发性硬化症外周血单核细胞和T 细胞以及脑脊髓炎的小鼠(C57BL/6)淋巴细胞时，对MMP-9 的表达却具有抑制作用［14］。另有实验证明，雌激素只能抑制MMP-9 活性，对其表达没有作用。例如:雌激素对去卵巢鼠心肌、兔角膜纤维母细胞和人乳腺癌细胞(MCF-7)MMP-9 表达不产生影响，只抑制培养上清中MMP-9 的活化水平［12，15］。

由此可见，雌激素对MMP-9 的影响，在不同的组织器官中可能会通过不同的途径，对MMP-9 mRNA水平、蛋白水平以及抑制剂水平进行调控。其中有些实验结果和调控机制尚待进一步验证和分析。

5 结语

MMPs 是一类依赖Zn2+活性的蛋白质水解肽链内切酶，能广泛降解细胞外基质以及一些非基质成分，是调节细胞外基质动态平衡最重要的酶系，对个体发育、器官发生和组织修复有重要作用。在正常稳定状态的组织中表达量极少，在炎性反应、肿瘤侵袭和转移时，其表达量明显增加。MMPs 主要通过降解细胞外基质和基底膜，使肿瘤细胞周围组织遭到破坏，再通过对细胞外基质的改建，促进肿瘤血管的形成来促进肿瘤细胞的生长、侵袭和转移。乳腺癌、宫颈癌和子宫内膜疾病都是威胁女性健康肿瘤疾病，这些妇科恶性肿瘤侵袭和转移与MMPs 的表达密切相关。分析雌激素对MMPs 表达和活性的影响，对于研究妇科恶性肿瘤发病、侵润和转移的机制及防治途径有重要作用。

许多研究已经表明，雌激素通过调控MMPs 的表达和活化参与许多疾病发生和发展，例如RA、角膜炎、子宫内膜疾病以及肿瘤疾病等。利用雌激素调控组织细胞中MMPs 表达可能成为控制某些炎性反应疾病和肿瘤转移的途径和手段。但是，到目前为止，有关雌激素对MMPs 的影响与相关疾病发生的研究才刚刚开始，还有许多未知因素有待进一步探索。例如:雌激素对不同的MMPs 作用不同，对MMP-1、MMP-3、MMP-9、MMP-13 等以抑制为主，对MMP-2 等则以促进表达为主;即使是同一种MMPs，在不同动物或不同组织器官中雌激素对其作用也不相同，例如MMP-9 等;另外，雌激素对MMPs mRNA、蛋白和活性调节等影响和调控的途径也不完全相同，所以需要更多的研究来解决这些未知问题，以便对MMPs 功能及调控有更深入的认识。

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