充血性心力衰竭治疗药物的研究进展

张天一，白雪茜 (吉林医药学院:.药物化学教研室，.附属医院药剂科，吉林 吉林 303)

充血性心力衰竭(CHF)是指由于多种原因引起的心脏收缩和舒张功能障碍、导致心脏泵血不足、从而产生的一种病理生理状态和临床综合症，是一种严重影响人类健康的心血管疾病。它作为临床上较为常见的一种心血管急症，死亡率仍然较高，长期以来被认为是一种难以根治、死亡率居高的终生性疾病。研究资料显示，心力衰竭诊断后两年死亡率男性为37%，女性为33%［1］。CHF发生的生理病理机制是由于原发心肌舒缩功能障碍、心脏负荷过重等基本病因在各种不同诱因促发下使心肌的收缩性减弱，心肌舒张功能异常，心肌各部位舒缩活动不协调性而导致心力衰竭。还有一种理论认为CHF的发生主要是心室结构重塑的结果。以前，“强心药”在心功能不全的治疗中一直占有很重要的地位［2］，但随着循证医学研究的日趋成熟，CHF治疗的概念也发生了根本性的变化，从经典的“CHF常规治疗”(强心、扩血管、利尿)转变为“神经内分泌拮抗药”的应用［3］。新的治疗采用醛固酮受体拮抗药、β-受体阻滞药的联合应用、血管紧张素转换酶抑制药(ACEI)、合并应用或不用地高辛，使CHF总体治疗水平得以提高［4］，以及中药治疗［5］和骨髓移植治疗方法在临床上都得到应用，都取得了较好的疗效。

1 洋地黄类强心剂

洋地黄是心力衰竭的第一个常用药，目前仍然被列为心力衰竭的治疗药物。洋地黄类药物可增加心肌的收缩力，兴奋迷走神经，延缓房室结的传导速度，使心率减慢，增加心排血量，降低左室舒张末压力。洋地黄制剂中的地高辛是唯一被美国食品与药品监委会(FDA)确认的不增加心衰患者死亡率的正性肌力药物。研究结果显示，地高辛［6］能够改善症状和心功能，增强运动耐力，提高生活的质量，降低心衰恶化的住院率但不影响总的病死率，它是正性肌力药物中唯一的长期治疗而不增加死亡率的药物，并且有长期的疗效。洋地黄类药物虽然能增加心肌收缩力改善症状，但它对于病人预后及降低死亡率并没有多大的影响［7］，尤其需要强调的是这种药物的治疗剂量和中毒剂量非常接近。洋地黄中毒最早表现就是消化道的症状，如恶心呕吐等;第二类症状是心律失常，如早搏房颤等，如果得不到及时处理，病人就会有生命危险;第三类表现是神经系统症状如头晕乏力等，需要时刻警惕［8］。

2 非洋地黄类

非洋地黄类正性肌力药物包括β-受体阻断剂、磷酸二酯酶抑制剂和最近几年来发现的钙增敏剂。从作用机制上来看，非洋地黄类正性肌力作用药物的有利点主要体现在血流动力学上:1)增强心肌的收缩力;2)改善心肌舒张功能;3)增加左心室每搏量、每分输出量、心指数;4)降低左心室舒张末期压、左心房压、肺静脉压、肺动脉压和周围静脉压;5)降低总外周血管阻力;6)加快心室率［9］。但目前已有一系列研究证明由于其长时间应用所致药物副作用过大，能够加重心肌缺血、诱发心律失常，因此该类药物只能于重症心衰时临时短期应用。

2.1 β受体阻滞剂

由于β受体阻滞剂对心脏产生的负性肌力作用，一直被禁用于心力衰竭的治疗。但近年来通过对CHF疾病的深入研究，认识到心脏损伤的慢性进展是由交感神经系统的代偿性刺激而引起的。应用β受体阻滞剂治疗轻中度心力衰竭患者可增加患者的左心室射血分数，改善症状，减少总病死率，提高患者生存质量，显著降低CHF猝死发生率［10］，降低病死率和住院率，改善心功能［11］，使其在CHF中的疗效得以肯定［12］。心力衰竭时应用β受体阻滞剂注意应从小的剂量开始，逐渐调整给药剂量，坚持用药不要突然中断。不宜用于收缩功能障碍的急性左心功能衰竭，尤其是心脏大心率慢的患者。个体敏感性和耐受性差异较大的患者使用时也要小心谨慎，严密观察药物的不良反应。β受体阻滞剂的应用是CHF药物治疗的一次大的革命，证明β受体阻滞剂在治疗CHF方面具有一定的发展潜力和应用前景。

2.2 磷酸二酯酶抑制剂

磷酸二酯酶抑制剂的作用机制是抑制磷酸二酯酶的活性，使细胞内cAMP降解受阻，cAMP浓度升高，从而使细胞膜上的蛋白激酶活性升高，心肌收缩量增加，改善肺通气和换气，改善呼吸顺应性和加强通气量［13-14］，抑制血小板聚集［15］。应用小剂量的磷酸二酯酶抑制药使其对心力衰竭病人的血流动力学有较小的改善，可能使其对心力衰竭病人死亡率的不利影响降低到很小的程度。现在已知的磷酸二酯酶抑制剂家族有5种亚型［16］，其中Ⅲ型主要分布在心肌和血管平滑肌中，在中性细胞和血小板中也有分布，此为磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂的心血管和心血管以外作用及不良反应基础。米力农属于磷酸二酯酶抑制药，通过抑制磷酸二酯酶，减少环磷腺苷的分解，使细胞内环磷腺苷升高，与多巴酚丁胺产生的血流动力学效果相类似，都可以增加心排血量并且降低左心室的充盈压。但对于低充盈压患者可能引起低血压，此时不适宜大剂量推注，可采用静脉滴注。米力农通过肾脏代谢，肾衰竭患者应减量。米力农的不良反应为低血压及心率失常。研究发现，米力农引起的心率失常主要为室性早搏和非持续性室性心动过速，室上性心率失常发生率较低，且室性心率失常持续时间一般较短，常无需抗心率失常药物治疗。

2.3 钙离子增敏剂

钙离子增敏剂是近年来新的正性肌力药物，其代表药物是左西孟旦，具有独特的双重作用模式，现有的临床研究均证实左西孟旦可明显改善失代偿性心力衰竭患者的临床症状，且不增加心肌耗氧，缩短重症监护时间，能被患者耐受。但对于心力衰竭患者的远期预后却得出了不同的结果。左西孟旦直接结合在心肌肌钙蛋白C的末端区域，从而使心肌肌钙蛋白C在钙离子存在的条件下稳定的促进心肌收缩的构象，增加心肌收缩力［17-18］。左西孟旦还可开放血管平滑肌细胞膜以及线粒体膜上ATP敏感性钾离子通道，引起血管扩张，使肺动脉压、总外周血管阻力下降，从而降低心脏前、后负荷，降低细胞因子的含量以此预防心肌细胞的重构［19-20］。因此，左西孟旦有望成为心力衰竭正性肌力药支持治疗的一个重要组成的部分。头痛、低血压是常见的不良反应，发生率是2%～9%，常发生在大剂量应用时;其他的不良反应有心动过速、血细胞比容、血红蛋白及血钾降低。

3 血管紧张素转换酶抑制剂

血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)是20世纪80年代发展起来的一类应用最广的抗高血压药和抗CHF药。所有因左心室收缩功能障碍伴左室射血分数降低的心力衰竭患者需要长期应用ACEI，除非有禁忌症或不能耐受ACEI。它已经成为治疗CHF的基石。肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)是人体调节血压的重要内分泌系统，ACEI对RAAS的持续抑制可以改善左心室功能，还可以延缓血管壁和心室壁肥厚。ACEI也可改善心脏血管的重构，可用于舒张性CHF，能延缓心室重塑，包括无症状心力衰竭患者，它已成为治疗CHF和预防其继续发展的基础药物和首选药物。ACEI的副作用有低血压、肾功能一过性恶化、高血钾及干咳。

4 醛固酮受体拮抗剂

CHF时，肾上腺皮质激素分泌大量的醛固酮，大量的醛固酮对心室壁肥厚及心肌的纤维化、重构起重要的作用，且可导致水钠潴留，为CHF的发生及恶化的重要体液因素。醛固酮逃逸现象在慢性CHF中普遍存在，故CHF患者联合ACEI及盐皮质激素受体拮抗剂抵抗醛固酮的作用很有必要。目前常用的醛固酮受体拮抗剂主要为安体舒通，但是由于其非选择性，可以引起精神紊乱及男性乳房女性化等副作用而受到一定的限制。醛固酮受体拮抗剂已成为常规用药，成为继ACEI类后的第二种已证明能降低病死率的药物。

5 结语

CHF虽然是一种病死率很高的疾病，为各种致病因素作用致心脏功能障碍的终末阶段。但随着对其致病机理认识的不断深入，治疗方法的不断改进，也取得了很大的实效［21］。综上所述，目前用于治疗CHF的各种类型药物，各有自己的优点和缺点。但对于不同个体的不同情况，不能生搬硬套，临床上侧重各种药物之间协调应用，联合用药能够更好的治疗CHF，且新型药物的开发也始终在进行，新的技术如借助蛋白质组学等对药物进行筛选。相信随着新型药物的不断开发和大规模的临床研究，对CHF的治疗会更加的合理和有效。

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