分子核医学在甲状腺癌影像诊断与靶向治疗中的应用进展

李春艳, 杨宇辉, 高再荣

(1．华中科技大学 同济医学院附属协和医院 核医学科，湖北省分子影像重点实验室，湖北 武汉 430022;2．华中科技大学 同济医学院附属协和医院 肿瘤中心，湖北 武汉 430022)

国内外流行病学研究一致显示，过去三十多年间甲状腺癌的发病率逐渐上升。世界上富碘地区5%女性和1%男性可检出可触及的甲状腺结节，在缺碘地区其发病率则更高。在甲状腺结节中，约5%～15%最终被诊断为甲状腺癌[1]。我国2010年首次在十大城市进行的甲状腺疾病流行病学调查显示，甲状腺结节的患病率达18.6%。

目前，影像学检查如放射性核素检查、超声检查，甚至CT和MRI都已在甲状腺癌的诊断及预后评估方面发挥重要作用。而分子核医学在甲状腺癌的诊断、治疗方面取得了重要的研究进展。分子核医学技术可实现在细胞和分子水平上定性和定量地显示甲状腺癌特定分子的表达及其水平的变化，同时应用放射性药物实现分子靶向治疗。

甲状腺癌的组织学分类是影响其预后的一个重要因素。常见病理类型包括乳头状癌(papillary thyroid cancer, PTC)、滤泡状癌(follicular thyroid cancer, FTC)、甲状腺髓样癌(medullary thyroid cancer, MTC)和未分化癌(anaplastic thyroid cancer, ATC)；从临床治疗角度出发又可以分为预后较好的分化型(differentiated thyroid cancer, DTC, >90%)和侵袭性更强的低分化型(poorly differentiated cancer，PDC，约10%)。本文综述了分子核医学在不同病理类型甲状腺癌的影像诊断和靶向治疗中的应用进展。

1 分化型甲状腺癌

DTC起源于甲状腺滤泡上皮细胞，主要包括PTC和FTC。超过90%的甲状腺癌都为DTC，大部分都进展缓慢，类似良性进程，10年生存率很高。由于DTC细胞表面表达有Na+/I-同向转运体(natrium-iodide symporter，NIS)，放射性碘能被主动摄取并浓聚于癌细胞中，从而实现显像诊断和治疗。

1.1 131I SPECT/CT显像

131I 被用于DTC转移灶的探测和治疗已有50多年的历史。目前，在甲状腺癌诊断之后，除了病灶直径小于1 cm且不伴任何高危因素者外，都建议首先行甲状腺全切或近全切术，切除原发肿瘤以了解其病理类型，然后通过131I 治疗清除残留的甲状腺组织及可能存在的微小肿瘤病灶，从而更方便后期的随访和肿瘤复发监测[1]。

131I 平面显像及SPECT显像能特异性地显示摄碘组织，但因其射线能量高，显像的图像质量和空间分辨率不高。131I SPECT/CT显像可实现对病灶的精确定位，更好地区分残留甲状腺组织、生理性摄取和颈部淋巴结转移灶或其他远处转移灶[2-4]。

131I SPECT/CT显像在甲状腺癌患者的治疗决策中发挥了重要作用，包括术前确定手术范围、随访中是否需行131I 治疗、指导外照射治疗以及是否需要行18F-FDG显像。同时，对摄碘病灶的定性及精确定位使TNM分期更加准确，从而为患者提供个体化的治疗。Schmidt等[5]研究发现，术后首次清甲治疗后131I SPECT/CT显像改变了35%的患者N评分及24.5%的患者TNM分期；Kohlfuerst等[6]研究表明，首次清甲治疗前诊断剂量的131I SPECT/CT显像改变了21%的患者TNM分期以及58%患者之后131I 治疗的剂量选择；首次131I 清甲治疗后131I SPECT/CT显像改变了36.4%的患者N评分及21.1%的M评分。

另一方面，131I SPECT/CT显像还能提供131I 治疗后的预后信息。Aide等[7]研究发现，与平面显像相比，131I 治疗后的131I SPECT/CT显像中病灶是否摄碘与治疗后短期内的成功与失败关系更密切。Grewal等[8]研究发现，与平面显像相比，131I SPECT/CT显像在21.6%的患者中探测到CT显像异常但并不摄碘的病灶，而这些病灶正是随访中发现更易复发的高危病灶。

1.2 放射免疫显像与放射免疫治疗

半乳糖凝集素3(galectin-3)属于galectin家族16种亚型之一，主要存在于细胞质中。作为一种抗凋亡分子，它的过度表达与许多恶性肿瘤的进展有关[9]。Galectin-3在高分化的甲状腺癌中高表达，而仅在2%的良性结节中呈阳性，利用免疫组织化学技术分析甲状腺结节组织中galectin-3的表达进行良、恶性病变的鉴别诊断，已应用于指导甲状腺癌手术的临床实践中[10]。

Bartolazzi等[11]利用99Tcm-galectin-3单克隆抗体(99Tcm-galectin-3-mAb)对实验组(人甲状腺癌细胞系galectin-3表达阳性组)与对照组(甲状腺癌细胞系galectin-3 mRNA沉默组)共38只荷瘤裸鼠进行放射免疫显像研究，结果显示，实验组在6 h至9 h靶与非靶比达到高峰，获得最佳图像，而对照组未见明显阳性显影；另一方面，通过将99Tcm-galectin-3-mAb与甲状腺乳头状癌患者的淋巴结转移灶新鲜离体标本孵育1～2 h，也能特异性显示该淋巴结转移灶。若将galectin-3放射免疫显像与甲状腺结节细针穿刺细胞学检查相结合，将有望进一步提高术前鉴别结节性质准确性，避免不必要的手术。当然，目前的放射免疫显像尚存在假阴性、图像对比度差以及抗体的鼠源性等问题，尚需进一步研究。将发射β射线的90Y、186Re、131I 等核素与galectin-3-mAb结合亦有可应用于肿瘤的靶向性治疗的可能性。

1.3 放射受体显像与受体介导靶向治疗

研究发现，DTC细胞表面高表达生长抑素受体(somatostatin receptor, SSTR)，对于那些血清甲状腺球蛋白(thyroglobulin, Tg)水平升高而131I 全身扫描阴性的DTC患者，SSTR显像对探测肿瘤的复发或转移灶更显优势[12]。有20%～30%DTC患者的复发或转移灶发生失分化，失去摄碘能力，导致131I 全身扫描常为假阴性。 Giammarile等[13]用111In-奥曲肽检查131I 显像阴性的DTC患者43例，其灵敏度为51%；在血清Tg水平大于50 μg/L时，灵敏度可达76%，纵隔病灶灵敏度达93%。尽管各类SSTR显像模式的敏感性不同，SSTR亚型的表达水平各异，显像剂摄取水平之间也有差别，但SSTR显像对DTC转移或复发的诊断价值得到了充分的肯定，其灵敏度虽低于18F-FDG PET显像，但其特异性更高。

另一方面，SSTR有望成为DTC患者进行生长抑素类似物治疗的潜在靶点，放射性核素标记的生长抑素类似物靶向性治疗DTC也已有报道，一些研究者利用90Y、177Lu等发射β射线的核素标记生长抑素类似物进行的临床或临床前研究取得了较好的成果[14-15]。

1.4 报告基因显像与基因治疗

Micro RNAs(miRNAs)是一类长约22个核苷酸的非编码单链RNA分子，能以不完全互补的方式与其靶mRNA的3’非翻译区结合并以一种未知方式抑制mRNA翻译，调控靶基因的表达水平。Kim等[16]研究发现，miRNA-221在PTC细胞中的表达远超过正常甲状腺细胞，它可以通过直接或间接的方式调节多种癌基因的表达。对正常甲状腺细胞人工转染miRNA-221后发现相应癌基因表达水平的变化，由此设计了一种荧光报告基因显像系统能靶向监测PTC细胞内miRNA-221的表达，从而实现了甲状腺癌的在体基因显像；另一方面，可能借此寻找出受miRNA-221调控的对肿瘤生长有关的下游基因，为治疗提供靶点，如合成针对miRNA-221的干扰基因用于甲状腺癌的治疗。

1.5 代谢显像

1.5.118F-FDG PET显像

按照目前的指南推荐，术后131I 清甲治疗结合甲状腺激素抑制治疗后，大多数DTC患者预后良好，随访期间可通过131I 全身扫描和Tg水平测定监测有无复发或转移灶并及时行131I 治疗。但一部分复发病灶由于Na+/I-同向转运体表达的减少甚至缺失不再表现出摄碘的特性，但Tg测定仍能较灵敏地反映病灶复发，因此这类患者常被称为131I 扫描(-)Tg(+)患者。此类患者肿瘤细胞侵袭性增强，预后差。颈部超声、CT、MRI及其他放射性核素显像如201Tl、99Tcm-MIBI、99Tcm-tetrofosmin、99Tcm-奥曲肽都被用于此类病灶的显像，但灵敏度、特异度均不尽人意，需要一种更敏感的显像方法检查DTC复发或转移灶。自1987年首次报道应用18F-FDG PET显像探测甲状腺癌转移灶[17]，随后大量研究证实了18F-FDG PET显像在DTC随访中的重要作用，其对131I 扫描(-)Tg(+)患者复发灶的探测也作为指南推荐被临床医生接纳，尤其是当Tg水平异常增高，或怀疑有远处转移的情况下[18-20]。

目前研究报道18F-FDG PET显像的灵敏度约为45%～100%，依研究对象的特征及显像方法不同而有一定差异。Meta分析结果显示，乳头状癌中汇总灵敏度和特异度分别为82%和85%[21]。另一项针对分化型甲状腺癌的Meta分析结果与其类似，18F-FDG PET/CT显像汇总灵敏度和特异度分别可达93.5%和83.9%[22]。由此可见，18F-FDG PET、PET/CT显像对于131I 扫描(-)Tg(+)患者探测转移灶的灵敏度高。同时有研究显示其阳性率与Tg水平呈正相关，PET显像阳性患者组平均Tg水平约150 mg/L，而阴性组平均Tg水平约15 mg/L[23]，甚至有研究者提议将Tg水平>10 mg/L作为18F-FDG PET显像的阈值参考。当然，在临床实际工作中规定一个绝对的截断值作为18F-FDG PET显像的适应证是不切实际的，且有部分18F-FDG PET显像阳性患者Tg水平在10 mg/L以下。

18F-FDG PET显像对于DTC的预后评价具有非常重要的价值。当远处转移病灶18F-FDG PET显像为阳性时，往往提示患者的预后更差，且与转移灶的体积呈正相关。Robbin等[24]一项多因素分析显示，年龄、18F-FDG SUV值(standardized uptake value)、18F-FDG阳性病灶的数量都是肿瘤相关死亡的预测因素。Yoshio等[25]研究显示，18F-FDG PET显像阳性的患者无论131I 全身显像结果为阳性或阴性，131I 治疗效果均很差，治疗后组间肿瘤大小变化无显著统计学差异。

嗜酸性细胞甲状腺癌是分化型甲状腺癌中的一个不常见亚型，其病灶摄131I 更少，侵袭性更强，这类患者早期应用18F-FDG PET显像对于分期、预后评价具有重要意义[26]。

1.5.211C-甲硫氨酸(11C-Met)PET显像

以11C-Met为代表的氨基酸代谢显像亦可用于DTC诊断，尽管部分文献报道11C-Met PET显像的敏感性和特异性高于18F-FDG PET显像，但目前尚无证据表明11C-Met PET在诊断DTC复发和转移病灶方面优于18F-FDG PET显像[27]。11C-Met PET或其他氨基酸PET诊断DTC的价值还需进一步临床观察。

2 甲状腺髓样癌

MTC占整个甲状腺癌的3%～12%，起源于甲状腺滤泡旁细胞，属于神经内分泌肿瘤。它所分泌的降钙素、癌胚抗原可以作为较灵敏的肿瘤标志物。MTC常常表现为无症状的甲状腺结节，大多数首诊时已有远处转移灶。常规影像学方法如超声检查、CT、MRI虽广泛用于MTC诊断和分期，但在判断肿瘤组织有无残留或复发，尤其是微小隐匿病灶方面有较大局限。尽管绝大多数MTC细胞不摄取131I ，但由于其自身具有内分泌功能，放射性核素功能显像较常规影像学方法有明显优势，众多核素标记的分子在MTC诊断治疗和随访中具有广泛的应用前景。

2.1 放射受体显像与受体介导靶向治疗

对于MTC多采用99Tcm(V)-二巯基丁二酸(99Tcm(V)-DMSA)亲肿瘤显像，但对其敏感度和特异性报道不一。近年来应用111In标记生长抑素类似物奥曲肽显像，对于诊断MTC和不摄取131I 的DTC取得良好效果。Arslan等[28]比较了14例MTC术后肿瘤标志物(降钙素和癌胚抗原)水平升高的患者的111In-奥曲肽和99Tcm(V)-DMSA显像结果，二者的灵敏度分别为78.5%和57.1%；病灶检出率分别为44.1%和30.2%，111In-奥曲肽显像明显优于后者，二者联合检测的灵敏度可达85.7%。

另有研究发现，胆囊收缩素-2/胃泌素受体(CCK-2/gastrin-R)广泛存在于小细胞肺癌、星型细胞瘤、卵巢癌及神经内分泌肿瘤，而约90%MTC细胞高表达CCK-2/gastrin受体，因此针对CCK-2/gastrin类似物的放射受体显像和受体介导的核素治疗已被用于上述肿瘤的诊断与治疗。Nock等[29]研究显示，应用99Tcm-demogastrin显像90 min时即可探测出MTC患者所有已知的多处转移灶，包括淋巴结、肺、骨转移灶，4 h后本底清除更好，病灶显示更清晰。

Gao等[30]评价了90Y-十二烷基四乙酸-D-苯丙氨酸(1)-酪氨酸(3)-奥曲肽(90Y-DOTATOC)及131I -间碘苄胍(131I -MIBG)在治疗转移性MTC中的价值，治疗前患者均进行了111In-奥曲肽、131I -MIBG或两者联合显像，根据显像结果分别选择111In-奥曲肽阳性或131I -MIBG显像阳性的患者分别行90Y-DOTATOC或131I -MIBG内照射靶向治疗，结果表明，有效率为33.3%，反应率为100%，未见明显不良反应，提示90Y-DOTATOC和131I -MIBG靶向治疗转移性MTC安全、有效，可作为改善患者预后的方法。

2.2 代谢显像

2.2.118F-FDG PET显像

对于检测MTC复发和转移灶，18F-FDG PET显像有着较好的应用前景。de Groot等[31]对26例MTC患者转移灶行18F-FDG PET显像，检测灵敏度为96%，与之相比，111In-奥曲肽为41%，99Tcm(V)-DMSA和传统影像 (CT、MRI) 则分别为57%和87%；9例患者因18F-FDG PET显像阳性而行外科手术，术后证实均为残留肿瘤组织或转移灶，而且血清降钙素水平降低(58±31)%。值得一提的是，若将降钙素、CEA水平高低与之结合考虑，可以进一步提高18F-FDG PET显像诊断的阳性率。Ong等[32]发现降钙素水平大于1 000 pg/mL的患者中，转移灶探测的灵敏度高出对照组16%，相反降钙素水平小于500 pg/mL的患者，18F-FDG PET显像均为阴性。Skoura等[33]也有相似的发现，降钙素水平小于500 pg/mL的患者，18F-FDG PET显像灵敏度约36.8%，而降钙素水平高于1 000 pg/mL的患者，18F-FDG PET显像灵敏度可达80%。但有关18F-FDG PET显像的预后评价作用尚存争议，有研究认为[34-35]SUV值与降钙素水平倍增时间及病死率相关，尚需进一步临床研究证实。

2.2.218F-二羟基苯丙氨酸(18F-DOPA)PET显像

18F-DOPA是一种新型诊断神经内分泌肿瘤显像剂，在MTC复发灶的探测方面也非常有应用前景。Hoegerle等[36]将11例MTC患者(血清降钙素和CEA水平皆升高)术前的CT和(或)MRI、SSTR显像、18F-FDG及18F-DOPA PET结果与术后病理学检查结果相比较发现，它们对复发灶的探测灵敏度分别为：18F-DOPA PET为63%、18F-FDG为44%、SSTR显像为52%、CT或MRI为81%；虽然CT和(或)MRI的灵敏度较高，但特异性较低(67%)，而其中所有功能显像特异性均大于90%；18F-DOPA PET结果优于18F-FDG PET和SSTR显像的结果。

2.3 基因转染介导治疗

MTC细胞本身不表达Na+/I-同向转运体, 因此不能采用131I 治疗，对放化疗亦不敏感。Cengic等[37]通过构建含降钙素相关启动子和人NIS基因的病毒载体转染人MTC细胞系(TT细胞)后发现，转染后的TT细胞对125I的摄取率是对照组(不含人NIS基因)的12倍；随后的核素疗效评价中，转染组约84%的细胞被125I杀死，而对照组仅为0.6%，表明人NIS基因转染介导治疗在MTC治疗中具有较好的应用前景。

3 未分化甲状腺癌

ATC占全部甲状腺癌的2%～5%，多见于老年人。虽和DTC一样起源于甲状腺滤泡细胞，但它已不再具有滤泡细胞的任何生理特性，如摄取碘以及合成甲状腺球蛋白的能力。ATC生长迅速，可在短期内扩散，遍及整个甲状腺组织并广泛侵犯气管、喉、食管、肌肉、神经和血管等周围组织，产生局部疼痛及压迫症状，预后较差，除个别病灶较小者可争取作根治性手术外，大多数首诊时已失去根治机会，中位生存时间小于6个月。ATC的治疗方法包括手术、放疗和化疗，但也只能在不到三分之二的患者中起到控制局部症状的作用；由于ATC组织不表达Na+/I-同向转运体，不具有摄取碘的功能，故也无法采用131I 进行显像诊断和治疗。

3.1 18F-FDG PET/CT

Bogsrud等[38]报道了18F-FDG PET/CT在为ATC分期中的应用价值，因病灶对18F-FDG的高亲和力，其对原发灶、淋巴结、肺及肺外转移灶的探测灵敏度可高达100%。Poisson等[39]也有类似的发现，18F-FDG PET/CT总体灵敏度99.6%，远高于CT(62%)，且改变了25%的患者的首次治疗方案，同时实现了早期疗效评估，摄取FDG组织的体积及SUV值增高的程度(SUVmax>18)是影响生存的重要预后因素。因此，有学者推荐将18F-FDG PET/CT用于ATC患者首次分期、预后评估及治疗后疗效评估。

3.2 NIS基因转染治疗

Lee等[40]对人未分化甲状腺癌ARO细胞及其荷瘤裸鼠模型分别进行了转染人NIS基因研究，以脂质体为载体，在体外转染人NIS基因后的ARO细胞对125I、99Tcm、188Re的摄取分别提高了109倍、21倍、47倍；转染的ARO细胞注射入鼠模型后2 h肿瘤组织摄取125I为(18.3±8.7)% ID/g、99Tcm为(14.6±7.1)% ID/g、188Re为(23.2±3.5)% ID/g。结果表明，未分化甲状腺癌转染人NIS基因后进行131I 显像和治疗将成为可能，但尚需克服放射性核素在癌细胞内停留时间短等诸多难题。

4 小结

分子核医学技术在甲状腺癌诊断和治疗中的应用均利用了肿瘤自身的细胞特性，如碘摄取、糖代谢、肿瘤细胞表面表达生长抑素受体等，实现肿瘤原发灶及转移灶的探测，评估预后，影响治疗决策，另一方面利用放射性分子靶向药物实现特异性治疗。随着SPECT/CT、PET/CT越来越广泛的应用，会促使发现更多以疾病发生发展过程中的分子、蛋白及细胞水平变化为靶点的分子探针，并为甲状腺癌患者提供诊断、分期、治疗方案的制定、早期疗效监测以及预后评估的更好方法，而与之密不可分的放射性核素治疗也将迎来更广阔的前景。

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