丹参酮抗肿瘤研究新进展

李光强，李济洋，张玉杰，徐文清

北京协和医学院，中国医学科学院放射医学研究所天津市分子核医学重点实验室，天津 300192

丹参是一味常用的传统的中药材。根据中医理论丹参具有活血调经，祛瘀止痛，凉血消痈，清心除烦，养血安神等功效。现代研究表明丹参中有多种药理活性物质如:丹参酮(tanshinone)Ⅰ、ⅡA、ⅡB，隐丹参酮(cryptotanshinone)，异丹参酮(isotanshinone)，异隐丹参酮(isocryptotanshi-none)，羟基丹参酮(hydroxytanshinone)ⅡA等。除传统中医中药临床早已应用外，现代已经有丹参注射液及中药片剂在临床广泛应用于心血管疾病。近几年研究表明丹参酮具有抗炎、抗氧化、能够引起多种癌细胞凋亡并具有一定的细胞毒作用等。关于抗炎抗、氧化等方面作用的综述已有报道，本文以丹参酮对不同肿瘤细胞的作用和作用靶点进行综述，将对丹参酮类化合物的现代抗肿瘤药物研究开发提供依据。

1 对肿瘤细胞的作用

1.1 乳腺癌细胞

丹参酮能够抑制BT-20、MDA-MB-231、monocyte U937等多种乳腺癌细胞的增殖，小鼠肿瘤模型实验结果表明:与对照组相比(20和60 mg/kg)连续90天用药小鼠的肿瘤组织的大小和重量都有所减小［1］。而且研究发现丹参酮ⅡA与他莫西芬比较，丹参酮ⅡA对雌激素反应阳性和阴性的乳腺癌细胞都有较好的抑制作用［2］。

Zhang PR等研究了丹参酮ⅡA对MCF-7和MDA-MB-231两种细胞的作用进行了研究，发现对两种细胞的抑制都具有时间和剂量的依赖性IC50 0.25 microg/mL［1］。

丹参酮ⅡA能够增加BT-20人类乳腺癌细胞caspase 12，GADD153，caspase 3，phospho-JNK，phospho-p38 and Bax，蛋白的表达，下调Bcl-xl and phospho-ERK的表达，说明丹参酮ⅡA治疗乳腺癌的分子机制可能是通过雌激素抑制和MAPK途径的凋亡诱导作用和增殖抑制作用［3］。

细胞的粘附分子参与炎症反应，而且对肿瘤细胞的转移起了重要的作用。丹参酮Ⅰ能够抑制人类乳腺癌MDA-MB-231细胞粘附分子的表达。而且能够剂量依赖的抑制ICAM-1和VCAM-1在脐带血管内皮细胞上的表达。丹参酮Ⅰ预处理后能够明显的降低monocyte U937和MDA-MB-231细胞粘附到脐带血管内皮细胞上。丹参酮Ⅰ还能够抑制MDAMB-231细胞 TNF-α引发的 VEGF的产生和由VEGF介导的血管成形作用［4］。由此可见丹参酮抑制乳腺癌细胞有多条作用途径、多个靶点。

1.2 肝癌细胞

丹参酮对多种肝脏肿瘤细胞(如肝癌J5细胞、BEL-7402细胞)都有抑制其增殖分裂和转移作用。对其作用机制的研究主要集中于诱导凋亡和有丝分裂阻滞的作用上。

丹参酮ⅡA在体外和体内都能够有效的抑制肝癌细胞(HCC)的增殖和转移，并具有时间和剂量的依赖性。在0.5 mg/L时就表现出抑制作用，1 mg/L时抑制率为53.15%，在34、48、72 h时的连续观测发现72 h时的抑制效果最好。其作用机制可能与抑制MMP2和MMP9有关，也可能通过NF-kappa B信号转导途径起到抑制作用［5］。

丹参酮ⅡA能够通过增加肝癌J5细胞的小鼠模型的Bax和Caspase3的表达，下调CD31的表达，增加钙网织蛋白、caspase 12、GADD153蛋白的表达来抑制肝癌Hep-J5细胞的增殖［6，7］。丹参酮ⅡA对BEL-7402细胞表现出剂量和时间依赖的细胞凋亡作用和G0/G1的有丝分裂阻滞作用，而且能够增加细胞内钙离子的浓度，降低线粒体膜电势，上调Bad和MT 1A mRNA的表达。说明了丹参酮ⅡA引起的肝癌细胞的凋亡是通过钙离子依赖的凋亡信号传导途径和 MT 1A的表达上调发挥作用［8］。Xian-HuaChe等研究发现丹参酮ⅡA能够诱导肝脏星形细胞(肝脏纤维化的前期阶段)的凋亡，其作用途径有S分裂期阻滞，伴随有线粒体细胞色素C释放的胞浆、caspase-3释放、Bax/Bcl-2蛋白比率升高、细胞周期蛋白A和E及cdk2的下调抑制增殖引发的凋亡［9］。

EGFR和EGF分别是受体型络氨酸激酶及其配体。Zhai XM等对肝脏肿瘤细胞SMMC-7721研究发现，丹参酮ⅡA能够降低肝脏肿瘤细胞EGFR和EGF的表达，而这或许是其抗肿瘤作用的一条途径［10］。

由此看出丹参酮抑制癌细胞增殖的作用，与其诱导凋亡、阻滞细胞有丝分裂作用密切相关。以细胞丝分裂阻滞作用为靶作用，以丹参酮为先导化合物进行结构的修饰，将有可能成为很有前景的抗肿瘤药物的研究方向。

1.3 宫颈癌细胞

Tai-Long Pan课题组等通过功能蛋白质组学大量研究探究丹参酮ⅡA作用于Hela细胞的分子靶点，研究结果证明了丹参酮ⅡA通过干扰微管的聚集使Hela细胞生长周期阻滞于G2/M期进而引起细胞的凋亡［11］。Lingli Zhou等研究发现丹参酮ⅡA能够阻止细胞的有丝分裂，进而通过线粒体凋亡途径引起凋亡。与长春新碱和紫杉醇相比丹参酮ⅡA是通过干扰有丝分裂M期的纺锤体发挥作用而不是作用于微管。丹参酮ⅡA在阻止细胞有丝分裂进而引发凋亡的速度上要比长春新碱和紫杉醇更快［12］。这为丹参酮的抗肿瘤研究提供了较明确的作用靶点。

1.4 前列腺癌细胞

Won等对丹参酮ⅡA的抗前列腺癌的作用机制进行了研究，证实了丹参酮ⅡA通过线粒体依赖的凋亡途径引发癌细胞的凋亡，同时磷酸肌醇3-Kinase/AKT途径也参与其凋亡作用［13］。Suk-Hyun Won等对丹参酮ⅡA引起的LNCaP G1期停滞有针对性的研究，通过p53信号通路的阻断和雄激素受体的敲除用药对比研究，结果表明丹参酮ⅡA能够通过激活p53信号通路，抑制雄性激素受体的表达来发挥细胞周期阻滞的作用［14］。

1.5 肺癌细胞

丹参酮Ⅰ与丹参酮ⅡA抗肿瘤作用机理有所不同，丹参酮ⅡA能够引起癌细胞的凋亡，而丹参酮Ⅰ不具有直接的细胞毒活性。丹参酮Ⅰ在体外体内试验都表现出抗肿瘤活性，其作用机制可能通过白介素-8，Ras-mitogen-activated蛋白激酶，和 Rac1信号传导途径［15］。Yanli Li等评价了隐丹参酮、丹参酮Ⅰ及丹参酮ⅡA体外抑制肺癌细胞增长的活性，发现丹参酮Ⅰ的抑制作用最强。通过基因敲除，敲除掉Aurora A基因能够使丹参酮Ⅰ的体外活性大大的降低。说明Aurora A是丹参酮Ⅰ非常重要的作用位点。小鼠实验发现丹参酮Ⅰ的抑制作用具有时间和剂量依赖关系。200 mg/kg的剂量能够使肿瘤重量减少34%(P ＜0.05)［16］。

丹参酮ⅡA引起人类非小细胞肺癌A549细胞的凋亡，相关研究对细胞周期线粒体膜电势、钙离子活性、氧自由基的释放，p53，Bax，Bcl-2和 beta-actin蛋白的表达进行了研究测定，发现钙离子浓度增加，氧自由基释放，线粒体膜电势降低，p53和Bax蛋白的表达增加，Bax/Bcl-2，的比率上调，但是proto-oncogene bcl-2 的表达明显降低［17，18］。

NQO1是一个抗癌药的作用靶点，Fang Liu等利用NQO1+A549细胞和NQO1-H596细胞(isogenically matched NQO1 transfected and negative H596 cells)对丹参酮的作用机制进行了研究。结果显示丹参酮ⅡA能够引发NQO1+A549细胞产生大量的ROS、DNA破坏、及显著的细胞凋亡，但在NQO1 H596细胞中并没有这些现象。进一步实验利用抑制或封闭NQO1能够显著的逆转丹参酮ⅡA的诱导凋亡作用。说明NQO1是丹参酮ⅡA抗肿瘤作用的一个高选择性靶点［19］。由此看出可以NQO1为靶点研究新的抗肿瘤药物，丹参酮ⅡA将是一个较好的先导化合物。

1.6 白血病

Xiao-Dan Liu等研究发现丹参酮Ⅰ能够抑制U937，THP-1和SHI 1三种白血病细胞的生长，其诱发凋亡的作用具有时间和剂量依赖性。其作用机制与活化caspase-3，抑制 hTERT mRNA的表达，抑制端粒酶活性，下调生存素的表达有关［20］。丹参酮Ⅰ诱发骨髓白血病细胞凋亡主要与线粒体膜电势的干扰、Bax的表达上调、Caspase-3的活化相关，而这些过程与PI3K/Akt/survivin信号传导途径有很高的相似性［21］。

Chang Liu等在基因表达方面研究了丹参酮ⅡA对五种白血病细胞的细胞毒活性(诱导凋亡)。发现对U-937细胞的细胞毒活性最强。给药后发现有366种基因与丹参酮的作用有重要的联系。在这些基因中CCL2在给药前高表达，给药后有显著的降低，并具有剂量依赖关系。L-sulforaphane(LSFN)一个孕烷受体的抑制剂应用后能够降低丹参酮ⅡA的作用，说明丹参酮ⅡA诱导的凋亡或许与活化孕甾烷受体，从而抑制 NF-κB的活性，下调CCL2 的表达有关［22］。

Kaiji Zhang等研究发现丹参酮ⅡA诱导急性早幼粒白血病细胞NB4和MR2细胞分化的同时伴随有C/EBPβ和CHOP的升高，进一步实验结果说明C/EBPβ对诱导急性早幼粒细胞白血病细胞的分化具有很重要的作用，而CHOP是作为分化的负调节因子参与调节分化［23］。Li，Jian等研究发现丹参酮ⅡA和三氧化二砷能够协同诱导急性早幼粒细胞的凋亡，因此得出丹参酮能够协调三氧化二砷应用于白血病治疗并具有降低毒性的优势［24］。

1.7 胃癌细胞

丹参酮ⅡA对体外细胞模型和小鼠胃癌模型具有一定的抗肿瘤活性［25］。Qi-Fu Li等研究了丹参酮对胃癌细胞的作用，发现核苷磷酸酶是一个有效的抗肿瘤分子靶点。这些化合物能够使核苷磷酸酶从细胞核转移的细胞基质中，从而下调细胞核基质中的核苷磷酸酶，还通过调节几个致癌基因和抑制癌症的基因来发挥其抗癌作用［26］。

Zhang等研究发现丹参酮ⅡA能够通过修改DNA的结构降低RNA聚合酶Ⅱ的水平。在0.2～4 μM的低剂量水平DNA结构的破坏阻止了RNA聚合酶Ⅱ与之结合，同时引起了RNA聚合酶Ⅱ的磷酸化;在高剂量时4～20μM伴随着p53的活化和凋亡，丹参酮ⅡA引起RNA聚合酶Ⅱ全磷酸化并降解。由RNA聚合酶Ⅱ引起的凋亡的类似现象在动物实验中已经被观测到。如果丹参酮ⅡA的剂量没有到40 mg/kgRNA聚合酶Ⅱ水平没有下降时，癌细胞的凋亡是不会观测到的。由此得出结论:DNA构象破坏导致的RNA聚合酶Ⅱ与之无法结合是丹参酮ⅡA抗肿瘤作用的一个分子机制［27］。

1.8 结肠癌细胞

丹参酮ⅡA体外体内试验能够抑制结肠癌细胞的侵入和转移，其机制是通过降低尿激酶原激活因子(UPA)、基质金属蛋白 (MMP)-2、MMP-9的水平，同时升高基质金属蛋白组织抑制因子(TIMP)-1和TIMP-2的水平发挥作用。丹参酮ⅡA还表现出阻滞NF-κB信号通路的作用，而这也与其抗癌作用有密切关联［28］。Su CC等研究了Tanshinone I对结肠癌细胞Colo 205细胞的作用。证实Tanshinone I通过线粒体介导的死亡途径，和p21-介导的细胞周期G0/G1阻滞［29］。SU Chin-Cheng等研究了丹参酮ⅡA对结肠癌细胞的作用机制。发现在体外和体内都有下调ErbB-2蛋白的表达，上调 TNF-a and caspase-3 的表达［30］。

1.9 其他肿瘤细胞

丹参酮ⅡA抑制鼻咽癌(CNE)细胞的增殖诱导癌细胞凋亡具有剂量和时间依赖性。50%抑制率在24、48、72 h 的抑制浓度分别为 45.7、24.8、3.3 mg· L-2［31］。Zhang，Yi等研究发现丹参酮ⅡA 对骨肉瘤MG-63细胞系具有诱导凋亡、抑制增殖、抑制转移和入侵的作用［32］。丹参酮ⅡA能够抑制小鼠角质细胞的增殖并具有时间和剂量的依赖性。其作用是通过将有丝分裂阻滞于S期间和细胞凋亡来抑制增殖。该作用为研究治疗牛皮癣提供一较有前景的线索［33］。

丹参酮能够抑制多种肿瘤细胞的增殖，诱导肿瘤细胞的凋亡。其作用机制大致相同，都是通过线粒体的凋亡诱导途径及其他信号转导途径诱导肿瘤细胞的凋亡，作用于细胞周期蛋白阻滞细胞的有丝分裂，作用于基因抑制或诱导相关基因的表达相关蛋白，从而抑制肿瘤细胞的迁移扩散，同时具有一定的细胞毒活性直接杀伤细胞等作用。

2 丹参酮的作用通路及靶点

2.1 NQO1是丹参酮ⅡA抗癌的作用靶点

NQO1是生物体内的一个双电子氧化还原酶类，可以将醌类化合物还原成无毒性的氢醌类，但也有些化合物经其代谢变得毒性更强，在许多肿瘤细胞中NQO1的表达增加，因此利用其代谢毒性增强的一些化合物，可作为抗肿瘤药物的一个研究方向，目前已有多个此类作用化合物在临床试验中［34］。丹参酮临醌的结构，是NQO1的一个作用底物，以丹参酮为先导化合物进行结构修饰，NQO1还原后毒性增加为具体方向的，将能够得到作用效果较强的抗肿瘤药物。

2.2 丹参酮ⅡA抗肿瘤靶点Cdc25 phosphatase

Cdc25磷酸酶是参与细胞分裂和DNA损伤激活的G2/M期的重要调节因子。Cdc25在许多肿瘤细胞中过度表达，并且与癌细胞的恶化程度有一定相关性。Cdc25的抑制剂可能成为有前途的癌症治疗药物。目前已发现多个对Cdc25抑制作用较强的化合物如:物NSC663284，NSC95397和BN82685而且都是醌类［35］。Wei Gang Huang等合成了一系列的tanshinone IIA的衍生物，并评价了其以Cdc25 phosphatase为靶点的抗肿瘤活性。发现大多数化合物都具有潜在的Cdc25磷酸酶抑制活性并对A549细胞系具有较强的细胞毒活性［36］。

2.3 丹参酮ⅡA抑制信号转导和转录因子3(STAT3)

信号转导和转录因子(STATs)是介导细胞信号转导的转录因子家族，其中STAT3在很多恶性肿瘤中异常活跃，其与肿瘤的发生发展有密切的关系，而且STAT3信号通路的激活介导了肿瘤的耐药性。Tang等假设STAT3为靶点对丹参酮ⅡA的C6神经胶质瘤细胞的抑制增殖和诱导凋亡的作用进行了研究，发现丹参酮ⅡA能够显著的降低STAT3的活性［37］。

2.4 Aurora A是丹参酮Ⅰ非常重要的作用位点

Aurora A激酶的表达异常与癌症有高度的相关性，它参与细胞的有丝分裂，对正常细胞的增殖具有非常重要的作用［38］。癌细胞敲出掉Aurora A基因，则丹参酮1的抗肿瘤作用明显降低［16］，这说明Aurora A是丹参酮一个有效的靶点。

2.5 丹参酮ⅡA降低蛋白络氨酸激酶的表达

蛋白络氨酸激酶在细胞信号传导通路中占有十分重要的位置。调节着细胞体内生长、分化、死亡等一系列生理生化过程。该激酶功能的失调会引发生物体内一系列的疾病。近年以络氨酸激酶为靶点的药物研发已成为国际上抗肿瘤药物研究热点。丹参酮ⅡA能够降低肝脏肿瘤细胞EGFR和EGF的表达，从而发挥其抑制肿瘤生长的作用［10］。

2.6 丹参酮作用于MAPK途径

MAPK信号传导途径，在信号的传导中通过氨基酸残基的磷酸化级联激活。MAPK激活后多种底物的磷酸化最终调节相关基因的转录，从而参与细胞的生长发育分裂等多种生理过程，并在细胞的凋亡，癌变等多种病理过程起重要的作用。丹参酮作用于细胞后的多种细胞因子的变化证实丹参酮的作用机制可能通过MAPK信号传导途径发挥作用。因此针对丹参酮作用于MAPK途径的初始环节的研究，找出一个较明确的靶点将是一个较有应用价值的研究方向。

2.7 丹参酮的其他作用通路及靶点

核苷磷酸酶是丹参酮一个有效的抗肿瘤分子靶点［26］，钙离子依赖的凋亡信号传导途径［8］，线粒体依赖的凋亡途径引发癌细胞的凋亡，阻滞NF-κB信号传导途径，干扰有丝分裂M期的纺锤体，抑制hTERT mRNA的表达，抑制端粒酶活性，下调生存素的表达［20］，激活p53信号通路，抑制雄性激素受体的表达来发挥细胞周期阻滞的作用［14］，通过3-Kinase/AKT途径，PI3K/Akt/survivin信号传导途径［21］，p21-介导的细胞周期 G0/G1 阻滞［29］，DNA构象破坏导致的RNA聚合酶Ⅱ与之无法结合也是丹参酮ⅡA抗肿瘤作用的一个分子机制［27］。

3 结语

由上看出，丹参酮的抗肿瘤作用是多路径多靶点的综合作用。文献总结得出以下结论，第一:以NQO1为靶点，对丹参酮进行结构修饰，会得到细胞毒作用较强的抗肿瘤苗头或先导化合物。第二:因丹参酮结构及生物活性与甾体激素有结构的相似性，因此我们可以借此提高其选择性，比如对前列腺选择性高的抗肿瘤作用。第三:以蛋白络氨酸激酶为靶点，以丹参酮为母体化合物，借助计算机辅助设计进行结构的修饰以提高抗肿瘤活性和选择性。第四:还可以针对肿瘤细胞的耐药性，以STAT3为靶点做进一步的研究。第五:由于丹参酮的抗肿瘤作用是个多靶点的作用过程。因此结合当代药理学的发展，和疾病发生发展的多种通路，可以研制出一药多靶，针对一种或多种疾病的化合物。

以丹参酮为先导化合物进行结构修饰，进一步研究其抗肿瘤作用的构效关系，将为丹参酮的抗肿瘤药物开发提供可靠依据。

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