阿尔茨海默病神经精神症状的识别与治疗

韦道明 朱雪红

中国人民解放军八五医院神经内分泌科，上海 200052

阿尔茨海默氏病（Alzheimer's Disease，AD）通常被认为是一种认知障碍性疾病，然而几乎所有AD患者病程中均可出现神经精神症状(NeuropsYchiatric Symptoms，NPS），或称痴呆的精神行为症状（Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia，BPSD）。有研究表明，AD和轻度认知障碍 （Mild Cognitive Impairment,MCI）患者较一般正常老龄群体NPS的发生频率明显升高[1-2]。研究表明，伴有NPS的MCI患者较对照组更容易发展为AD[3]。NPS不仅影响了患者认知功能和日常生活能力，同时还造成了家人、护理人员乃至社会巨大的财力、物力乃至精神、生活负担。因此，提高临床医师对NPS的认识、重视程度和诊治水平具有重要价值。

1 神经病理及病理生理学

AD的特征性病理变化重要为：神经元纤维缠结、老年斑和神经元缺失。Forstl等[4]对神经病理与AD患者NPS症状之间的关系进行了研究，其认为AD患者副海马回、背侧缝的神经元与对照组相比有所下降，额、顶叶皮质的神经纤维盘结有增加，前脑下角、枕叶老年斑也有增加，而幻觉的发生则与这些病理的改变有密切联系，且幻觉的出现通常提示AD患者痴呆程度的加重。AD中的淡漠则被证实与前扣带回皮层和左辅助运动区的灰质萎缩有关[5]。而抑郁则考虑与下丘脑的促肾上腺皮质激素释放激素神经元的数量有关[6]。

脑组织通过循环血液供给葡萄糖维持其正常功能，当出现糖代谢障碍时，脑功能就会出现不同程度的损害。AD患者有弥漫性大脑葡萄糖代谢降低。相关研究证实，伴有NPS的AD患者较不伴有NPS的AD患者其各脑区葡萄糖代谢存在显著差异。例如，PET技术证实了妄想和右大脑额叶区糖代谢降低有关，同样，存在焦虑、冷漠、易激惹的AD患者也涉及到多个大脑区域的糖代谢变化。NPS的基本病理改变主要位于皮质，虽然有些症状可以链接到大脑的特定脑区，但另一些则与更广泛区域的代谢性变化有关。

2 临床表现及量表评定

Teri等报告，AD的NPS与年龄、性别、病程和发病年龄无明显相关，而近年来的研究逐渐倾向于NPS与发病年龄呈负相关，可能与发病年龄越小，病情程度进展相对比较快，大脑的病变损伤程度及范围相对较广有关。AD患者NPS的发生率国内外报道不一，但基本波动于90%～100%。主要症状包括精神病症状（妄想和幻觉）、情感症状（淡漠、抑郁、焦虑、激惹和欣快）、行为症状（攻击行为、活动异常）、饮食障碍、生物节律改变、谵妄及性功能障碍。其中，淡漠是AD所有阶段最持久和频繁的NPS症状。NPS的出现往往相互伴发，随时间而波动。轻度AD患者常仅表现为淡漠、抑郁、焦虑等情感症状，少有行为改变；中度患者则以幻觉、妄想和激越或攻击行为为主；重度AD患者在以上基础上还可表现为睡眠-觉醒周期改变、撕扯、喊叫等。

目前有较多关于痴呆患者的精神行为症状评定量表，大多数用于观察痴呆患者精神行为症状的进展以及严重程度，指导临床药物的开发及疗效。这些量表中，以AD评定量表（ADAS）的非认知部分，Cohen-M ansfield激越问卷 （Cohen-Mansfield agitation inventory,CMAI），神经精神症状问卷（NPI）和 AD行为病理评定量表（The Behavioral Pathology In Alzheimer's Disease Rating scalescale,BEHAVE-AD）临床应用最为广泛，具有可靠的信度和效度。此外，还有加利福尼亚痴呆行为问卷（CDBQ）、Sandoz老年临床评定量表（SCAG）。

2.1 ADAS

分为认知及非认知部分，后者主要用于评定精神行为症状。主要由7条目组成，包括抑郁心境、爱流泪、妄想、幻觉、踱步、活动性活动增强、对测试不合作。其中2项评估心境，3项评估激越，另2项评估精神病性症状。时间段是过去1～2周。各项评分均为0～5分。

2.2 BEHAVE-AD

目前在国际上已被广泛应用。此量表主要借鉴Hamilton抑郁量表及简明精神病评定量表（BPRS）的内容，含盖症状评定、总体评定2个部分，其中症状部分包含了25个症状，划分为7个类目，即偏执和妄想、幻觉、攻击、活动异常、昼夜节律紊乱、情感障碍、焦虑和恐惧。每项症状按4级评分标准。

2.3 CMAI

该量表用于对患者的激越行为进行评价，共评价与激越有关的29个行为症状的发生频率，评定时间段为过去2周，按7级评分标准。

2.4 NPI

根据对照料者的一系列提问来评分，包括妄想、幻觉、激越、抑郁、焦虑、淡漠、欣快、脱抑制行为、异常动作、夜间行为紊乱、饮食异常等12个痴呆常见的精神行为症状。对症状的发生频率和严重程度进行评定。病情严重程度按轻、中、重度评分，另外，此量表也要求对照料者的心理痛苦进行评定，按6级评分评定。

3 治疗

3.1 药物治疗

3.1.1 抗精神病药 为治疗痴呆患者精神病性症状的一线治疗。存在一定风险，需谨慎使用。治疗10～12周，无效需断药；有效则应减至最低有效量，并日后定期尝试性撤药。抗抑郁药：研究表明，伴有抑郁的MCI患者，其认知症状可得到进一步恶化，进展为AD的速度明显加快。另有研究证实，抗抑郁药可阻滞抑郁性AD的认知减退。针对MCI及AD患者NPS中最常见的抑郁表现，通过抗抑郁药物治疗，其有效率可达到70%～80%，且用药时机不局限于诊断明确的重度抑郁患者。

3.1.2 治疗药物主要有 三环和四环类抗抑郁药（如丙咪嗪和氯丙咪嗪）、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSR Is）（如西酞普兰、舍曲林和氯西汀）以及其他抗抑郁药（如吗氯贝胺）。在选择上，通常由于三环和四环类抗抑郁药具有显著抗胆碱及心血管系统不良反应的作用，所以应慎用于老年痴呆患者，而SSR Is作用机制与三环类抗抑郁药类似，但由于其抗胆碱及心血管系统的不良反应较小，且耐受性好、服用方便，较适合老年患者使用，但仍需注意有无恶心、呕吐、激越、失眠、静坐不能、震颤等反应。可逆性单胺氧化酶A抑制剂吗氯贝胺可能对老年非典型抑郁或难治性抑郁有效。

3.1.3 镇静剂 主要针对焦虑、激惹和睡眠障碍的治疗，分为：苯二氮卓类药物（BZDs）及褪黑激素。

BZDs根据半衰期长短可分为三类：分别是长效（如地西泮、氯硝西泮）、中效（如阿普唑仑）及短效（如咪达唑仑）。短效制剂多用于入睡困难，而长效制剂则适用于焦虑、激惹和失眠的维持治疗。服药时除了需注意有无头晕、共济失调、记忆障碍、呼吸抑制、成瘾等不良反应外，还需注意可能出现的撤药综合症。

Dowling GA等通过研究证实，褪黑素联合亮光治疗较单纯亮光治疗昼夜节律破坏患者效果显著，患者白天睡眠减少，活动增加，昼夜节律幅度增大，夜间睡眠增加。

3.1.4 促认知药 临床试验证实胆碱酯酶抑制剂（AChEI）（如多奈哌齐、利斯的明和加兰他敏）和NMDA受体拮抗剂（如美金刚）等对改善AD患者的NPS有益。AChEI应小剂量开始，缓慢加量，注意有无胆碱能亢进等不良反应。

3.2 非药物治疗

非药物治疗AD患者NPS同样被证实疗效确切。通过环境和潜在的医疗手段可以有助于减轻患者的精神行为症状。例如，音乐可以减少洗浴过程中的激越，激活淡漠患者的听觉，鼓励锻炼和散步、玩赏动物可以减轻抑郁，远离或减少可能引起患者焦虑和激越的原因，分散注意、反复指导或锻炼可使之改善，芳香治疗、光疗法可以改善睡眠障碍等。然而，类似的研究仅在小样本人群中开展，且持续时间较短，疗效观察也非常有限。大型随机试验发现，通过对照料者进行相关护理培训，可以明显改善AD患者的行为症状。

总之，关注AD患者不仅限于认知功能及语言能力方面，还应包括患者的精神和行为症状。早期发现、干预NPS，采取适当的治疗，虽然不能使认知功能减退逆转，但也能维持和改善患者的日常生活能力，从而对患者的生活治疗进行提高，式家庭和社会的负担减轻。

[1]C.G.Lyketsos,O.Lopez,B.Jones,et al,Prevalence of neuropsychiatric symptoms in dementia and mild cognitive impairment:results from the cardiovascular health study[J].JAMA,2002,288:1475-1483.

[2]Y.E.Geda,R.O.Roberts,D.S.Knopman,et al.,Prevalence of neuropsychiatric symptoms in mild cognitive impairment and normal cognitive aging:population-based study[J].,Arch Gen Psychiatry,2008,65:1193-1198.

[3]D.V.Moretti,G.B.Frisoni,C.Fracassi,et al.,MCI patients'EEGs show group differences between those who progress and those who do not progress to AD[J].,eurobiol Aging,2011,32:563-571.

[4]Forstl H.Bums A,Levy R,et al.Neuropathological correlates of behaviaural disturbance in confirmed Alzheimer's disease[J].Br J Psychiat,1993,163:364-368.

[5]C.Tunnard,D.Whitehead,C.Hurt,et al.Apathy and cortical atrophu in Alzheimer's disease[J].Int J Geriatr Psychiatry,2011,26:741-748.

[6]G.Meynen,U.A.Unmehopa,M.A.Hofman,et al,Relation between corticotropinreleasing hormone neuron number in the hypothalamic paraventricular nucleus and depressive state in Alzheimer's disease,Neuroendocrinology,2007,85:37-44.