重组人血管内皮抑素联合化疗治疗晚期胃癌的临床观察

李宝林 周彩云 孙红革 宋 敏 李 景

1.辽宁医学院附属第一医院肿瘤科，辽宁锦州 121001；2.辽宁省葫芦岛市中心医院肿瘤科，辽宁葫芦岛 125000；3.盘锦油田第二职工医院，辽宁盘锦 124000

胃癌是我国常见的消化道恶性肿瘤，并且在我国呈逐年上升的趋势。其早期诊断率低，约40%的患者就诊时已为晚期，失去手术的机会。并且，胃癌的治疗进展相对较慢，既往晚期胃癌的自然生存期为4个月左右，到目前也仅为10个月左右。因此，迫切要求临床医生积极寻找新的治疗模式、探索新的方法和手段。目前肿瘤靶向治疗已经成为诸位学者研究的热点，新型重组人血管内皮抑素（恩度）是我国自主研发的一种多靶点的血管内皮抑制剂，其在肺癌领域已经获得了明确疗效，SFDA 已于2005年9月批准恩度联合NP方案化疗作为一线方案治疗晚期非小细胞肺癌。鉴于其与化疗联合不仅疗效确切而且不增加毒性反应，因此笔者在临床上初步尝试了应用恩度联合常规化疗治疗晚期胃癌，并且取得了较好的疗效，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

全组病例资料来源于辽西地区四家三级甲等医院，均为2009年5月～2012年4月收治的胃癌患者，共40例，其中男28例，女12例，年龄42～73岁，中位年龄59岁。全部病例均有病理组织学诊断，其中27例为术后病理诊断，13例为胃镜活检及转移灶穿刺取病理诊断（未手术），其中中分化腺癌22例，低分化腺癌13例，印戒细胞癌5例。40例患者均为复治患者。其中肝转移18例，腹膜后淋巴结转移12例，腹膜转移4例，肝和腹膜后淋巴结均有转移5例，脑转移1例。既往均接受过一种或多种方案联合化疗，效果差或病情进展，其中一线治疗23例，二线治疗13例，三线及以上治疗4例。所有患者KPS 评分均大于60分，预计生存期大于3个月，治疗前心电图、血常规、肝肾功能均正常，无化疗禁忌。均有可测量或可评价的临床观察指标，患者均自愿接受恩度治疗。

1.2 治疗方法

全组40例患者均采用恩度联合常规化疗方案联合治疗，其中联合伊立替康为主的方案16例，联合单药卡培他滨的10例，联合奥沙利铂为主的方案8例，联合紫杉醇为主的方案6例。靶向治疗药物为恩度7.5 mg/m2 加入生理盐水500 mL 中缓慢静脉滴注。d1～d14，休息7d 重复。用药2个周期后进行疗效评价，对于病情稳定或有效者继续应用该方案治疗共4～6个周期。

1.3 疗效评价

治疗2个周期开始评价疗效，采用CT 或MRI 影像学检查。疗效评价标准采用RECIST 方法，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）、疾病进展（PD），以 CR+PR 计算有效率（RR），以CR+PR+SD 计算疾病控制率（DCR）。同时评价不良反应，采用国际上通用的CTC3.0 标准[1]。

2 结果

2.1 近期疗效

40例晚期胃癌患者共完成治疗周期129个，平均3.2个周期。全组40例患者均完成了至少2个周期的治疗。40例均可评价疗效，CR 6 例，PR 13 例，SD 15例，PD 6 例，RR为47.5%，DCR 为85%。

2.2 不良反应

患者出现毒性反应主要包括骨髓抑制、胃肠道毒性反应、周围神经毒性等。40例患者均可评价毒性反应，未出现不能耐受而中止治疗者。白细胞减少28例（Ⅰ度11例，Ⅱ度8例，Ⅲ度6例，Ⅳ度3例，其中粒细胞减少性发热6例）；胃肠道毒性反应35例（口腔黏膜炎3例，食欲不振、恶心、呕吐32例，出现难治性呃逆2例，腹泻13例）；周围神经毒性反应26例（Ⅰ度21例，Ⅱ度5例）。无患者出现使用恩度后的不良反应。

3 讨论

Flokman 率先提出恶性肿瘤的生长、增殖要依赖于血管的生成，而肿瘤又同时具有诱导血管新生的能力，因此，就出现了抑制肿瘤血管生成进而抑制肿瘤生长、增殖的理论。因此，从理论上讲抗肿瘤血管生成对多种肿瘤治疗均有效，特别是富含血管的肿瘤。胃癌属于富血管性的肿瘤，研究显示肿瘤组织内的微血管密度（MVD）、血管内皮生长因子（VEGF）阳性表达以及血管内皮抑素的水平与患者的生存期密切相关[2-3]。VEGF是重要的促血管生成因子之一，能特异性结合血管内皮细胞，促进内皮细胞生长，并具有血管通透性。其中，抗VEGF的单克隆抗体贝伐单抗（Bevacizumab）是首个批准上市的VEGF 抑制剂，其与化疗联合化疗治疗晚期胃癌取得了一定的疗效，然而由于肿瘤细胞群的遗传不稳定性和异质性，单用抗VEGF 治疗会产生抗药性，甚至还可能促进肿瘤开启其他的血管形成途径[4]。同时，此药物还可能产生一些并发症，如高血压、出血、血栓形成、蛋白尿、心脏毒性等，严重的不良反应有胃肠道穿孔、创口愈合延迟、内出血等[5]。因此，鉴于其相关的毒副作用及高昂的价格使它在临床广泛应用受到了限制。血管内皮抑素（Endostatin）我国自主研发的重组人血管内皮细胞抑制剂，是目前为止血管生成抑制剂中作用效果最强、安全性最好的药物[6]。关于其作用机制主要有以下两个方面，①直接作用：特异性作用于新生血管的内皮细胞，通过抑制其迁移、诱导其凋亡的途径，来发挥其抗血管生成的作用；②间接作用：通过调节肿瘤细胞表面VEGF的表达及蛋白水解酶的活性，多靶点地发挥抗血管生成作用，导致肿瘤细胞休眠或退缩。同时，恩度具有较好的安全性，与化疗联合应用，不增加毒性反应。并且，不易产生耐药性[7-9]。

目前，在我国胃癌患病例数已超过全球的40%，由于其起病隐匿，早期症状不典型，确诊时多数患者已经是中晚期，预后差。如何提高患者的生存期是临床工作者迫切解决的课题， 本组研究中笔者发现，40例患者RR 为47.5%，DCR 为85%。10例患者停止或减量应用止痛药，生活质量提高，提示恩度可以改善和稳定生命质量。

安全性评价：本研究中可见，恩度联合化疗的不良反应为血液学毒性及消化道毒性反应。研究报道恩度的毒性反应较少，主要表现为心脏的毒性反应，本组患者中未出现一例。40例晚期患者（PS 评分2～3分）给予联合恩度治疗，均未出现恩度所致的不良反应。化疗药物所导致的毒性反应经对症处理后均能按时完成化疗。

综上所述，恩度与化疗药联合使用具有一定的协同作用，笔者初步观察显示：其毒性低，安全性好，可适当改善晚期胃癌患者的生活质量，值得临床推广和进一步研究。

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