临床药师开展伏立康唑不良反应重点监测的意义

蔡 然 张杰根 刘晓蒙

1.河北省涿州市医院药剂科临床药学室，河北涿州 072750；2.河北省涿州市医院呼吸内科，河北涿州 072750

我国实行不良反应报告制度，药品在上市后即自动进入了监测范围。在我国每年5 000多万例住院患者中，至少有250万例患者与不良反应有关，发生不良反应则有500万～1 000万例[1]，不良反应报告制度在及时发现不良反应信号、药品预警方面发挥了巨大的作用，但同时也存在漏报、低报、瞒报等情况[2]及报表质量差等问题，数量庞大的报告也很难利用其对药品进行科学、有效的评价，不能为药品安全提供预警或医疗决策提供依据。美国、欧盟等国家和地区的药品监管机构，已经开始从制度和实践层面，针对部分药品开展了各种各样的主动监测，我国随着药品不良反应监测工作的深入，监测工作的核心已从报告的收集过渡到对不良反应的评价和研究中。2011年7月实施的新的《药品不良反应报告和监测管理办法》中也引入了重点监测的概念，不良反应重点监测作为主动监测的形式，可以有效弥补自发报告系统存在的不足。全面科学地评价药品的安全性，是药品风险管理模式的一种新尝试。

2012年我院临床药学室开展了临床药师在呼吸科对伏立康唑重点监测的项目。伏立康唑是在氟康唑的结构基础上合成的一种新型三唑类抗真菌药，临床上用于治疗氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染、侵袭性曲霉菌病、足放线菌属和镰刀菌属引起的严重感染以及免疫缺陷患者的进行性、可威胁生命的感染，于2005年在国内上市。伏立康唑主要通过肝脏细胞色素P450 同工酶CYP2C19、CYP2C9、CYP3A4等生物转化代谢，其个体差异大，存在明显的不良反应，容易发生药物相互作用。根据《河北省抗菌药物临床应用分级管理目录（试行）》，我院的抗菌药物分级管理目录将伏立康唑胶囊列为限制使用级，注射用伏立康唑列为特殊使用级。开展伏立康唑不良反应重点监测的项目，促进伏立康唑合理应用有着非常重要的现实意义。

1 不良反应重点监测设计

1.1 监测目的

全面搜集资料，观察、总结、分析伏立康唑不良反应发生过程、发生规律、临床特征、危险因素等，协助临床完善用药方案，促进伏立康唑的临床合理应用。

1.2 监测计划

监测工作由呼吸科临床药师完成。通过每天上、下午两次查房，临床药师可以全面掌握每个患者的病情及用药情况，指导患者正确服用伏立康唑；评估治疗的效果；观察是否出现药物不良反应，并对不良反应进行关联性的评价；观察不良反应发生的时间、过程、临床表现、转归，协助医生进行不良反应的处理。对于新的、严重的不良反应，进行密切监测。

1.3 工作记录

临床药师查房要做好工作记录，记录包括：伏立康唑的用药日期、用法用量、患者的精神状态、查体情况、用药后的疗效、不良反应发生情况、临床检验指标、辅助检查结果、医嘱的调整等。作为第一手的资料，详细的记录是非常必要的，为日后分析、总结、提炼提供详实的资料。

1.4 记录的总结

经过一段时间就要进行一些研究的统计、总结，对一些发生率较高的不良反应，可以进行不良反应临床特征及危险因素的描述性分析。

2 不良反应重点监测典型病例分析

在为期6个月对伏立康唑不良反应重点监测的过程中，共观察了16例应用伏立康唑的患者，共7例患者出现了不同程度与伏立康唑相关的不良反应。其中4例出现神经系统损害，1例发生多器官功能障碍，2例出现周围性水肿，其中1例并视物模糊，不良反应发生率较高。临床药师对不良反应的发现与确诊起到了非常重要的作用，并且对医师用药提出合理化建议，进行有效地干预，下面就典型病例进行分析：

2.1 病例1

患者男，76岁，主因慢性阻塞性肺疾病合并肺曲霉菌感染，给予静脉用伏立康唑0.2 g，q12 h，首次给予负荷剂量 0.3 g，q12 h，6 d 后续贯给予口服伏立康唑 0.2 g，q12 h，应用伏立康唑第3天即出现腹壁及四肢水肿，给予布美他尼、呋塞米、螺内酯利尿，水肿不缓解。药师分析：患者出现周围性水肿，使用利尿药物效果不佳，考虑可能为某些药物引起的不良反应，患者当时应用了3 种可引起水钠潴留的药物，包括左旋氨氯地平、甲泼尼龙琥珀酸钠、伏立康唑，其中伏立康唑具有最明显的时间关联性。患者先后停用左旋氨氯地平、甲泼尼龙琥珀酸钠，但由于治疗需要，未停用伏立康唑。后患者死亡，原因不详，直至死亡，患者水肿未减轻，考虑水肿的发生与伏立康唑密切相关。

2.2 病例2

患者男，主因肺部感染经验性应用静脉用伏立康唑0.2 g，q12 h，首次给予负荷剂量0.3 g，q12 h，15 d后续贯给予口服伏立康唑0.2 g，q12 h，伏立康唑应用20 d 未发生不良反应，查肝肾功能正常。因患者反酸，加用泮托拉唑40 mg，qd，静点，第2天患者即出现双下肢乏力、不能站立，随后进行性加重，后出现肌肉疼痛、吞咽困难，并出现嗜睡、幻觉、颈项强直。临床药师凭借对不良反应的敏感性，提醒医生上述症状可能由药物引起，随即进行相关实验室检查，患者肌酐、血钾、转氨酶升高、血钠降低，提示多系统功能损害。经临床药师分析：伏立康唑在体内经CYP2C19、CYP2C9 和CYP3A4 代谢，其中CYP2C19是其主要的代谢酶，同时该药也是上述三种酶的抑制剂，而泮托拉唑为质子泵抑制剂（PPI），在体内也主要经 CYP2C19、CYP3A4 代谢。虽然两种药物都使用了常规剂量，但同时使用可引起两药物血药浓度的升高，从而加重患者的不良反应，并且考虑到不良反应的发生与加用泮托拉唑存在明显的时间关联性，确定症状为伏立康唑、泮托拉唑共同作用导致的急性肾功能衰竭、肝损害、药物性肌病、神经系统损害。和主治医生沟通后，其表示认同，及时停用可疑药物，并给予吸氧、利尿、补碱、保肝、保肾等治疗，后患者各器官功能逐渐恢复。

3 开展伏立康唑不良反应重点监测的意义

3.1 提高了合理用药水平

在临床用药过程中，医生关注更多的是药物的适应证与药理作用，而临床药师从作用机制、药动学、药效学、不良反应等角度考虑，更注重药物的合理应用[3]。如病例2 所示，临床药师及时注意到患者的多系统症状可能是伏立康唑和泮托拉唑联用引起的不良反应，并将信息及时反馈给主治医生，协助医生尽快制订治疗方案，使患者情况好转。提醒临床医生在使用伏立康唑治疗时，应注意患者的肝肾功能及有无合并使用对肝药酶有抑制或诱导作用的药物[4]，提高合理用药水平，有效地预防不良反应的发生。

3.2 增加了不良反应的暴露率

伏立康唑的一些不良反应虽在说明书中有提及，但是由于比较少见或是容易与某些疾病的临床表现相混淆，很难引起医务人员的重视。例如，伏立康唑的说明书里显示其可导致周围水肿，发生率为1.1%。检索国内外文献，只国内陈小容等[5]报道了1例伏立康唑引起的严重全身水肿。在本次监测的16例应用伏立康唑的患者中，有2例出现周围水肿，发生率较高。由此可见，伏立康唑不良反应重点监测，让一些少见不良反应的暴露率增加。

3.3 节约了卫生资源

药品不良反应不但增加了患者的痛苦，延长了住院时间，也增加了患者的经济负担，容易引起医患矛盾，对社会来说，也耗费了有限的卫生资源。药品不良反应重点监测工作的开展，可以有效减少药源性疾病的发生频率，降低药源性疾病发生的严重程度，有效地节约卫生资源。在本次伏立康唑不良反应重点监测过程中，除1例不明原因死亡，其他几例发生不良反应的患者在停用伏立康唑后症状均得到改善，从而减少了因盲目对症治疗为患者带来的身体损害及经济损失。

3.4 找到了临床药学工作的切入点

临床药师与医生、护士相比，更具有药学知识的优势，他们拥有的药学和临床专业知识可以更好地协助临床医生做好合理用药工作[6]。当前临床药师，有着为患者进行药学服务的强烈愿望，但同时也有着各种各样的无奈和困惑。很多的临床药师在临床上可以说“无事可做”。通过以上的2例典型病例可以看到，临床药师熟悉药品的作用机制、药代动力学特征，对于分析、评价用药风险及药品不良反应具有一定的优势，也确实对临床医生的不合理用药进行了有效的干预，把药物导致的损害降到最低，减轻了患者的痛苦，提高了治愈率，临床药师的地位也逐渐得到提高。由此可见，临床药师可以把药品不良反应重点监测作为提供药学服务的重要切入点。

3.5 促进了临床药学的发展

在临床上每遇到一个可疑药物不良反应，临床药师要查阅大量的书籍及文献。在查阅资料的过程中，临床药师的业务水平得到了提高；工作中也积累大量的有价值的资料，通过文章的发表，可以向更多的临床工作者提供更全面的伏立康唑的安全性信息；医院的临床药学工作逐渐转向以患者为中心的药学监护模式，工作内容涵盖了参与查房，提供药物咨询服务，向医生和患者提供药学信息或合理用药建议，降低药品不良反应发生率等，以此促进临床合理用药，确保患者得到安全有效的治疗。药品不良反应监测工作和临床药学在共同发展中相互促进。

4 讨论

药品重点监测在国际上是一种先进的理念，我国2006年9月启动 《国家药品不良反应重点监测管理方案研究》项目，以“加替沙星”作为重点监测品种，论证了我国开展重点监测工作的可行性并制定了实施方案，探索了国内开展重点监测的模式[7]。同时，临床药师深入一线实时监测、日常参与临床查房，协助临床报告，及时发现一些极有警示意义的ADR，很大程度地减少了漏报率[8]。我院开展伏立康唑不良反应重点监测的项目有两个主要目的：一是对伏立康唑的安全性做出进一步评价，促进伏立康唑的合理应用，二是对单一药品不良反应重点监测这一模式的可行性及意义进行探究。经过为期6个月的临床监测，这一项目取得了阶段性的成果，使医务人员对伏立康唑不良反应的发生规律、临床特征、危险因素有了更加深入的认识，促进了合理用药，同时不良反应重点监测作为一种新的监测模式显示出其重要的现实意义。由此，可以把开展伏立康唑不良反应重点监测的模式、经验、方法推广到对其他药品的不良反应监测中，在不断地尝试与探索中完善我国不良反应监测体系。

开展伏立康唑不良反应重点监测获益良多，也遇到一些客观存在的困难。呼吸科病区老年患者居多，多存在各种基础疾病，临床症状鉴别较困难，合并用药偏多，使药物之间的相互作用变得更为复杂，不良反应评价起来变得更加困难，这就需要临床药师不断的学习、总结，在具体工作实践中提高对不良反应的识别及对风险信号的提取能力，不断的总结经验规律，尽可能准确地判断可能发生的风险以及影响因素。

[1]卢熠，何文威.医院开展药品不良反应监测的现状及改进建议[J].中国药业，2005，15（12）：40-41.

[2]王兰霞，方延学.药品不良反应监测中存在的问题及建议[J].临床合理用药，2012，5（2B）：164-165.

[3]王丽，汤子孝，古利明.临床药师在呼吸内科的药学服务实践[J].中国药学杂志，2010，45（20）：1599-1600.

[4]曲彩红，黎小妍.伏立康唑与奥美拉唑可能的不良相互作用致肌病及肝功能恶化[J].药物不良反应杂志，2011，13（6）：374-376.

[5]陈小容，欧阳燕.伏立康唑引起严重全身水肿1例[J].实用医学杂志，2008，24（13）：2362.

[6]熊磊，李罄，辛华雯，等.临床药师在药品不良反应监测工作中的作用[J].医药导报，2011，30（6）：815-816.

[7]周冰，裴振峨，周立新.我国开展药品不良反应重点监测工作中亟待解决的问题[J].中国药物警戒，2005，6（9）：268-271.

[8]陈超，郭代红，刘皈阳，等.医疗机构药品不良反应监测的优化实践[J].中国药物警戒，2010，7（3）：164-167.