创伤性脑损伤所致脑水肿发病机制的研究

陈 澜 龚其海 石京山

创伤性脑损伤所致脑水肿发病机制的研究

陈 澜 龚其海 石京山

创伤性脑损伤（TBI）所引发的继发性损伤是造成患者死亡和残疾的病理基础，TBI治疗主要针对继发性脑损伤的防治；而TBI后脑水肿是TBI主要的继发性病理生理过程之一，因而导致致残率和致死率极高。同时，脑水肿具有一个极为复杂的病理过程，有多种发病机制参与，并且相互作用。本文复习了TBI后脑水肿的几种主要发病机制。

创伤；脑损伤；脑水肿

创伤性脑损伤（Traumatic Brain Injury,TBI）是临床上致死、致残的重要原因之一，已成为威胁人们生命的重要疾患，对社会和患者家庭造成极大的经济和心理负担。TBI是由于机械外力直接作用于神经元、轴索、胶质细胞以及血管等脑组织造成原发性脑损伤，主要包括脑震荡、脑挫裂伤、脑干损伤、丘脑下部损伤；创伤后数分钟或数小时在原发性脑损伤基础上引发继发性脑损伤，主要包括创伤后脑水肿与颅内血肿[1]。继发性脑损伤是造成TBI患者死亡和残疾的病理基础，TBI治疗主要针对继发性脑损伤的防治。TBI后脑水肿是TBI主要的继发性病理生理过程之一，可引起和加重颅内压增高，甚至引起脑移位和脑疝，是导致致死和致残的主要原因之一，因此TBI后脑水肿的发生机制与临床救治方法一直是神经外科最为活跃的研究领域。近年来，颅脑损伤的研究已从一般形态学的观察上升至分子水平，对TBI后脑水肿的发生机制有了更深入的认识，提高了颅脑损伤的救治水平[2]。本文就TBI后脑水肿的几种主要发病机制综述如下。

1 TBI后脑水肿发生机制

TBI后脑水肿的发生机制是多种因素参与，并且相互作用的，其中主要的几种机制可归纳如下。

1.1 钙超载在生理状态下，尽管细胞内钙离子浓度为细胞外液中钙浓度的万分之一，但胞内的钙在机体调节细胞的各项功能活动中却扮演着重要的角色。通常情况下，细胞内钙以结合型及游离型两种形式存在，但只有后者具有生理效应。钙离子可以通过一些途径和通道进出细胞内外，保持细胞内外的钙浓度梯度，并维持胞内的低钙稳态特征，从而使细胞内有一个相对稳定的生理环境。

同样，神经细胞内的钙离子调节也是如此，主要通过主动转运及被动结合两种方式进行，即胞内的钙离子通过细胞膜上钙依赖ATP酶排出细胞外；同时，胞内多种物质能以各种形式与游离型的钙离子结合，存于细胞内[3]。神经细胞内的钙离子还具有多种生理功能，如钙可以与磷脂、蛋白质及核酸结合分别维持神经细胞膜的稳定性、完整性和流动性以及染色体结构的完整；激活相应的蛋白激酶，促进体内某些细胞内蛋白质的磷酸化过程，引起一系列的生理应答反应；以及作为第二信使参与神经细胞信息的传递及神经递质的合成与释放。

神经元内钙超载后主要有以下病理特征：①通过钙调蛋白（CaM）的介导或激活细胞内中性蛋白酶和磷脂酶，促使神经元胞膜上脂质和蛋白质分解代谢增加，破坏了细胞膜的完整性，致使胞外Na+、Cl-及水等小分子物质进入细胞内，导致细胞毒性脑水肿的发生。②脑损伤后，由于钙离子沉积在线粒体内，使线粒体氧化磷酸化电子传递脱偶联，无氧代谢增强，释放大量氢离子使细胞内PH值下降，细胞内酸中毒，Na+/H+交换使Na+进入胞内增多发生细胞内水肿。③钙离子还可进入脑血管壁，作用于微血管内皮细胞，因此细胞的紧密连接破坏，血-脑屏障通透性增加，导致血管源性脑水肿；引起血管平滑肌收缩，脑血管痉挛发生，这一环节加剧了脑组织缺血、缺氧以及血-脑屏障破坏的作用[4]。

1.2 自由基损伤自由基，化学上也称为“游离基”，是含有一个不成对电子的原子团，生物体系主要遇到的是氧自由基，是一类具有高度化学反应活性的含氧基团，主要有超氧阴离子（O2-）、羟自由基（OH-）和过氧化氢（H2O2）[5]。体内活性氧自由基具有一定的功能，如免疫和信号传导过程。但过多的活性氧自由基就会有破坏行为，导致人体正常细胞和组织的损坏，从而引起多种疾病。

氧自由基的主要产生部位是神经细胞和脑微血管内皮细胞。TBI后，脑组织缺血、缺氧，线粒体呼吸链电子传递过程受到破坏导致能量合成障碍，大量ATP降解为次黄嘌呤；细胞内发生钙超载，激活磷脂酶A2，使花生四烯酸产生增加；这一系列反应都会伴有大量的超氧阴离子自由基的产生[6]。脑挫裂伤造成脑部出血，大量的血红蛋白也可以自身氧化成各种氧自由基。

神经细胞和脑微血管内皮细胞既是自由基的产生部位，也是受其损伤最为严重的部位，由于这些细胞膜内含有丰富的胆固醇及多不饱和脂肪酸，因此易于遭受自由基的侵害，导致一些脂质依赖性酶，例如Na+-K+-ATP酶、Ca2+-Mg2+-ATP酶、腺苷酸环化酶及细胞色素氧化酶等失活，致使细胞膜的通透性及流动性增强，胞膜内发生Na+、Ca2+潴留，从而产生细胞毒性脑水肿；当溶酶体膜受损时，溶酶体内水解酶的释放又可加重细胞的损伤[7]。对于脑微血管内皮细胞而言，氧自由基可损伤其透明质酸、胶原及基膜，使血-脑屏障通透性增加导致血管源性脑水肿。

同理，若上述过程发生于血管平滑肌细胞及周围的结缔组织时，血管的通透性将发生异常，对血管活性物质的敏感性下降，血管扩张导致血管的屏障功能丧失，产生血管源性脑水肿。

1.3 脑微循环障碍与能量匮乏颅脑创伤后脑微循环障碍是引起脑水肿的重要环节和病理基础，微循环是指小动脉和小静脉微细血管中的血液循环，通过毛细血管网进行脑组织内的物质交换，来维持脑组织的各种功能[8]。TBI后脑微循环正常的调节功能受到损害，使微循环的物质交换功能不能正常进行，引起脑水肿。其具体的病理机制为脑损伤后，血管平滑肌松弛，血管反应性降低表现为对CO2的收缩反应能力下降，脑血管呈扩张状态而失去屏障功能；组织缺血、缺氧，无氧酵解反应增加，CO2和乳酸堆积使毛细血管后括约肌和微静脉等阻力血管麻痹扩张，而细静脉及小静脉耐受缺氧的能力较强，对CO2和乳酸的反应性低，仍处于收缩状态，发生组织损伤过度灌注，两者引发血管自动调节紊乱[9]；血管失去调节时，血流速度既减少也减慢，甚至出现血管阻塞。血液内纤维蛋白凝块形成，血液黏滞性增加和血管内凝血等改变，进一步加重脑组织缺血、缺氧形成恶性循环，最终导致微循环障碍以及TBI后脑水肿[10]。

细胞能量代谢障碍是细胞毒性脑水肿发生的基础，同时亦可引起和加剧血管源性脑水肿。TBI后脑组织缺血、缺氧，加之脑细胞能量储备少，进行无氧酵解，ATP产生不足，乳酸产生增多，细胞内PH值下降，Na+大量储存于细胞内，Cl-随之进入细胞内，使细胞内呈高渗状态，大量水分被动内流，发生细胞内水肿[11]；此外，还可引起微循环障碍，触发钙超载及氧自由基反应等，加重细胞毒性和血管源性脑水肿。

1.4 炎症细胞因子随着对TBI后脑水肿病理机制的深入研究，炎性细胞因子在TBI中的作用成为研究热点。细胞因子是一组与免疫活化和炎症反应有关的可溶性多肽介质，它是由活化细胞的自或旁分泌机制产生的，能影响其它细胞或分泌细胞自身生长、分化和增殖的一类水溶性多肽糖蛋白。目前炎性细胞因子已发展成为一个家族，它包括ILs、TNF、INF、生长因子（GFs）、化学趋化因子等，其中与TBI后脑水肿关系最密切的包括IL-lβ、TNF-α[12]。

TNF-α被认为是TBI后出现最早的细胞因子之一，具有多种功能，在细胞信息传递、感染及创伤后炎症反应中发挥重要作用。TNF-α的产生分两种，在体内主要由单核巨噬细胞系统产生；在中枢神经系统内由星型胶质细胞、小胶质细胞、神经细胞及血管内皮细胞产生。在正常脑组织内TNF-α有少量表达，可维持神经组织的分化、发育及信息传递的功能；在外伤、炎症时分泌增加，适量时可增强机体的防御作用，但过度表达产生神经毒性，致神经细胞肿胀和坏死[13]。

IL-1是一种能激活多种免疫和炎性细胞的前炎性细胞因子，主要由单核巨噬细胞、中性粒细胞和内皮细胞分泌，IL-1包括IL-1α和IL-1β，IL-1β是脑组织中的主要形式。TBI后IL-1β可激活血管内皮细胞和白细胞，使细胞表面的黏附分子的表达增加，一方面，活化的白细胞通过渗透进入血管外的组织中，释放大量的氧自由基和蛋白水解酶，损伤脑组织；另一方面，白细胞的牢固黏附使微血管阻塞，加重了脑组织缺血、缺氧，进一步导致组织损伤[14]。

多种炎性细胞因子与TBI后脑水肿关系密切，其主要病理机制是TBI后血-脑屏障受到破坏，细胞因子可直接作用于血管内皮细胞影响其通透性；还可引起多形核白细胞聚集与激活，从而释放大量炎症介质导致炎性反应，致使局部血管痉挛甚至栓塞，脑组织缺血、缺氧；炎症因子还可通过诱导一氧化氮合成酶使一氧化氮合成增多，再通过刺激花生四烯酸的代谢使自由基释放增加；这一系列的连锁反应都会导致血管源性脑水肿及细胞毒性脑水肿的发生[15]。

2 展望

上述是对TBI后脑水肿的几种主要发病机制进行综述，可以看出其发病机制十分复杂，在发生、发展过程中，各种因素并非孤立存在、单独起作用，而是相互影响、共同作用的结果；近年来对其发病机制的研究取得迅速进展，但有一些机制尚未完全明确，有待进一步探究；随着研究的不断深入将为临床上防治TBI后脑水肿提供新的思路。

[1]肖国民.创伤性脑损伤多效神经保护药物治疗研究进展[J].健康研究,2011,31(1)：54-57.

[2]Maas AI, Stocchetti N, Bullock R.Moderate and severe traumatic brain injury in adults[J].Lancet Neurol, 2008,7(8)：728-741.

[3]Cheng G, Fu L, Zhang HY, et al.The role of mitochondrial calcium uniporter in neuroprotection in traumatic brain injury[J].Med Hypotheses, 2013,80(2)：115-117.

[4]Kim JY, Kim N, Yenari MA, et al.Hypothermia and pharmacological regimens that prevent overexpression and overactivity of the extracellular calcium-sensing receptor protect neurons against traumatic brain injury[J].J Neurotrauma,2013,30 (13)：1170-1176.

[5]Weber JT.Altered calcium signaling following traumatic brain injury[J].Front Pharmacol, 2012,3：60.

[6]Wang GH, Jiang ZL, Li YC, et al.Free-radical scavenger edaravone treatment confers neuroprotection against traumatic brain injury in rats[J].J Neurotrauma, 2011,28(10)：2123-2134.

[7]Itoh T, Satou T, Nishida S, et al.The novel free radical scavenger, edaravone, increases neural stem cell number around the area of damage following rat traumatic brain injury[J].Neurotox Res, 2009, 16(4)：378-389.

[8]Slemmer JE, Shacka JJ, Sweeney MI, et al.Antioxidants and free radical scavengers for the treatment of stroke, traumatic brain injury and aging[J].Curr Med Chem, 2008,15(4)：404-414.

[9]Schwarzmaier SM, Kim SW, Trabold R, et al.Temporal profile of thrombogenesis in the cerebral microcirculation after traumatic brain injury in mice[J].J Neurotrauma, 2010,27(1)：121-130.

[10]Rafols JA, Kreipke CW, Petrov T.Alterations in cerebral cortex microvessels and the microcirculation in a rat model of traumatic brain injury： a correlative EM and laser Doppler flowmetry study[J].Neurol Res, 2007,29(4)：339-347.

[11]Härtl R, Medary MB, Ruge M, et al.Early white blood cell dynamics after traumatic brain injury：effects on the cerebral microcirculation[J].J Cereb Blood Flow Metab, 1997,17(11)：1210-1220.

[12]Skoglund K, Hillered L, Purins K, et al.The Neurological Wake-up Test Does not Alter Cerebral Energy Metabolism and Oxygenation in Patients with Severe Traumatic Brain Injury[J].Neurocrit Care, 2013.

[13]Verweij BH, Amelink GJ, Muizelaar JP.Current concepts of cerebral oxygen transport and energy metabolism after severe traumatic brain injury[J].Prog Brain Res, 2007,161：111-124.

[14]Sarkaki AR, Khaksari HM, Soltani Z, et al.Time-and dose-dependent neuroprotective effects of sex steroid hormones on inflammatory cytokines after a traumatic brain injury[J].J Neurotrauma, 2013,30(1)：47-54.

[15]Cheong CU, Chang CP, Chao CM, et al.Etanercept attenuates traumatic brain injury in rats by reducing brain TNF-α contents and by stimulating newly formed neurogenesis[J].Mediators Inflamm, 2013,13：620, 837.

R651.1+5

A

1673-5846(2013)08-0051-03

遵义医学院药理学教研室暨贵州省基础药理重点实验室，贵州遵义 563000

陈澜，本科学历，研究生在读，2014年毕业，研究方向：神经药理，电话：15885659496。