代偿期肝炎后肝硬化合并结核病在药物治疗过程中肝损伤的研究

尹龙德 李华

代偿期肝炎后肝硬化合并结核病在药物治疗过程中肝损伤的研究

尹龙德 李华

肝炎后肝硬化患者由于细胞免疫功能低下, 合并结核病比较常见。由于诸多抗结核药物对肝脏有一定的损害, 对抗结核治疗带来一定的困扰。就世界范围内对代偿期肝炎后肝硬化合并结核病的用药指南尚未达成共识。吉林省延边肿瘤医院2010年9月～2013年3月收治26例代偿期肝炎后肝硬化合并结核病患者, 抗结核治疗后肝损伤的情况进行了总结,具体如下。

1 资料与方法

回顾本院2010年9月～2013年3月临床诊断为代偿期肝炎后肝硬化合并结核病的患者26例, 年龄15～71岁, 平均年龄(57.15±10.36)岁。常规应用HRZE(异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、盐酸乙胺丁醇)方案抗结核后每周监测肝生化指标, 记录发生肝损伤的时间和例数。血清谷丙转氨酶(ALT)和(或)谷草转氨酶(AST)水平低于2倍正常值上限(ULN)为轻度肝损伤, ALT/AST水平达到2～5倍的ULN为中度肝损伤, ALT/AST水平超过5倍的ULN为重度肝损伤, 观察不同程度肝损伤的发生率。用SPSS13.0统计软件对计数资料用百分比表示, 组间比较用t检验,P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

HRZE方案4周内出现肝损伤例数：第1周3例, 第2周14例, 第4周16例, 随着用药时间的延长, 肝损伤发生率呈增高趋势。HRZE方案4周内, 肝损伤程度的发生率依次为中度肝损伤、轻度肝损伤和重度肝损伤, 中度肝损伤的发生率明显高于轻度和重度肝损伤(P<0.05), 轻度肝损伤与重度肝损伤发生率差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 HRZE方案ALT和AST不同程度增高例数［n(%)］

3 讨论

肝脏合成的Kupffer细胞参与机体清除炎症因子、病原体和内毒素等细胞免疫功能, 肝硬化时该细胞合成减少、功能降低, 可导致肝脏清除能力明显下降。这种改变是增加肝硬化患者易感结核菌的主要病理基础。Thulstrup AM等研究显示：肝硬化患者结核感染率是一般人群的14倍, 死亡率为27.3%,也明显高于一般人群, 是结核病感染的独立危险因素［1］。

抗结核药物最常见和最严重的不良反应有药物性肝损伤, 是导致抗结核治疗中断、调整方案和耐药的主要原因。正常情况下, 抗结核药物一般在肝脏代谢和清除。肝硬化可导致药物在肝脏的分布及清除产生变化 , 有研究发现这一变化增加了抗结核药物对肝脏损伤的可能性［2］。代偿期肝硬化合并结核病在抗结核治疗过程中转氨酶升高, 有时不易区分是肝炎病毒本身的复制引起的肝损伤还是抗结核药物引起的肝损伤；还有分析认为：结核菌也可随血流进入肝脏直接引起肝损伤, 在抗结核治疗一段时间后可明显好转［3］。随着抗结核疗程的延长, 转氨酶如再次升高, 是抗结核药引起的肝损伤, 一旦明确应根据其严重程度调整或停用抗结核药物。

肝功能代偿期, 利福平和异烟肼并非抗结核治疗的用药禁忌, 有学者认为吡嗪酰胺禁止用于肝硬化患者, 但也有学者认为代偿期肝硬化患者可很好地耐受吡嗪酰胺。吡嗪酰胺的肝毒性与剂量和疗程呈正相关, 大于50 mg/kg时可有致死性, 所以目前推荐低剂量使用20～25 mg/kg或间歇性使用。有研究显示：吡嗪酰胺剂量为25～35 mg/kg时, 与利福平、异烟肼联合治疗方案的药物性肝损伤发生率与单独应用利福平和异烟肼无明显差异, 说明低剂量吡嗪酰胺可显著降低药物性肝损伤的发生率。近年来,多数学者认为肝功能代偿期,为了有效、彻底地抗结核治疗, 应用包括两种肝毒性药物的方案是合适的, 是由于有代偿贮备功能的肝脏增加了药物性肝损伤恢复的几率。而对于肝功能失代偿期, 应用肝毒性的抗结核药物治疗是不妥当的, 甚至可能危及生命［4］。个别严重的结核病患者, 抗结核药物的停用同样可能危及生命, 建议暂时选用无肝毒性的药物过渡, 等肝功能基本恢复后, 保护肝功能的同时再慎重选用抗结核联合疗法［5］。待ALT低于2倍正常值上限, 试用利福喷丁和(或)乙胺丁醇, 3 d后谷丙转氨酶无反跳, 可加用异烟肼；如果ALT再次升高, 需停用异烟肼和利福喷丁。有研究表明：含左氧氟沙星的抗结核治疗方案肝损伤发生率相对较低, 长期应用安全性较好［6］,但需考虑治疗方案的合理性。对于轻中度肝损伤患者停药后多能较快缓解, 目前还无保肝药物对药物性肝损伤有作用的循证学证据。

对于代偿期肝炎后肝硬化合并结核病的抗结核治疗过程中, 要严密监测肝生化指标, 达到合适剂量和疗程的个体化,一旦发生肝损伤积极处理, 是代偿期肝炎后肝硬化合并结核病的成功抗结核治疗的关键所在, 应引起临床医生的高度重视。

［1］ Thulstrup A M,Molle I,Svendsen N,et a1.Incidence and prognosis of tuberculosis in patients with cirrhosis of the liver.A Danish nationwide population based study.Epidemiol Infect, 2000, 124(2): 221- 225.

［2］ 杨进孙,汪长生,都郭蕾,等.抗结核药物致肝损害的相关因素分析.临床内科杂志, 2010,27(1):34-36.

［3］ Senousy B E, Belal S I, Draganov P V. Hepatotoxic effects of therapies for tubereulosis.Nat Rev Gastroenteml Hepatol, 2010, 7(10): 543-556.

［4］ Sonika U,Kar P.Tuberculosis and liver disease:management issues. Trop GaslroenteroI, 2012(33):102-106.

［5］ Tostmann A, Boeree M J, Aarnoutse R E,et a1. Antituherculosis drugin-duced hepatotoxicity:concise up-to-date review. Journal of gastroenterology and hepatology, 2008,23(2):192-202.

［6］ Marra F,Marra C A,Moadebi S,et a1.Levofloxacin treatment of active tuberculosis and the risk of adverse events.Chest, 2005,128(3):1406-1413.

133000 延吉,吉林省延边肿瘤医院呼吸内科