浅析医疗器械GMP对质量管理体系资源管理的要求

国家食品药品监督管理总局药品认证管理中心（北京 100061）

0.引言

任何产品和服务的实现均要依赖于充分而有效的物质资源。提供和保持适用的资源是保证质量管理体系有效运行的先决条件和物质基础。对医疗器械的生产来讲也不例外，如果没有足够的资源，包括人力资源和物质资源（厂房、设施、设备等），要保证产品合乎技术和质量的要求决无可能。因此，无论ISO13485:2003 标准[1]《医疗器械 质量管理体系 用于法规的要求》还是我国现行《医疗器械生产质量管理规范（试行）》[2]（以下简称GMP），均将资源管理作为质量管理体系的重要要求，单辟章节对资源管理做出规定。欧盟有关医疗器械的三个指令中对质量管理体系资源管理的要求也基本等同于ISO13485:2003 的要求。美国FDA 制定并执行的质量体系法规(Quality System Regulation)CFR21 QSR 820[3]虽没有对资源管理单独设章，但在第B 部分“质量体系要求”对人员的教育、背景、培训和经验进行了要求（sec.820.25），而对生产环境、建筑物、设备、人员健康、清洁的要求则在第G 部分“生产和过程控制”中进行了阐述（Sec.820.70）。本文将结合作者学习GMP 的体会，谈谈自己对医疗器械生产企业在资源管理方面的一些粗浅看法，供医疗器械生产企业参考。

1.资源管理的主要内容和原则

广义上讲，资源的范围很广，例如人力资源、设施设备、工作环境、自然资源、财政资源、信息资料、甚至人脉关系等等。但根据ISO13485:2003[3]和我国GMP[4]，在医疗器械的质量管理体系中，资源特指保证质量管理体系有效运行和产品满足法规和顾客要求（即安全性、有效性）的人力资源、基础设施和工作环境。

1.1 人力资源

产品的质量取决于生产过程的质量，生产过程的质量取决于各工作环节的质量，而工作质量则取决于人员的素质，因而，人是GMP 实施过程的重要因素之一。医疗器械生产企业的人员包括企业负责人，管理者代表，生产、技术和质量管理部门负责人及相应的工作人员。人力资源管理的基本原则包括：

(1)企业应根据质量管理体系各工作岗位、质量活动及规定的职责对人员能力的要求，选择能够胜任的人员从事该项工作。

(2)对人员从事某工作岗位能力的评定包括教育、培训、技能和经验等方面。①教育：即具备与相关工作岗位相关的专业和学历；②培训：对相关专业知识、法规知识、质量方针、岗位职责等进行培训；③技能：包括对相关技术、技艺、技能、作业指导书等的掌握；④经验：从事相关工作的工作经历、阅历等。不同的工作岗位对教育、培训、技能和经验的要求和侧重点不同。

(3)对人员培训的目标包括能力的提高，以及质量意识和顾客意识的增强，以满足质量工作的要求。

(4)对从事影响产品质量工作的人员，企业应当：①明确其必须不断提高工作能力要求；②通过培训或其他措施保证其满足岗位要求；③对培训或其他措施的有效性进行评价（如考试、考核、测评等）；④开展质量意识的教育，使每一员工都明确自己所从事工作在整个质量体系中所起的作用以及如何发挥自己的作用；⑤保留每位员工的教育、培训、技能、经验的记录。

(5)对新上岗人员、特殊岗位人员进行岗前培训，并定期开展再教育和再培训。在内、外审发现问题以及人员转岗时应及时开展有针对性的培训。

1.2 基础设施

基础设施是产品实现和质量保证的物质基础，是企业运行所必需的设施、设备和服务体系。医疗器械生产企业的基础设施包括生产场地（生产车间、办公场所）、仓储场所和相关设施（如水、汽、电的供应设施）；生产设备、监视和测量装置以及各种工具、辅具；支持性服务体系（如产品交付使用后的维护网点、运输和通讯服务等）。对企业生产和检验设施、设备既要保证它们与所生产产品的特性、工艺、质量要求和生产规模相适应，还要注意在生产过程中防止差错、污染和交叉污染并能够对产品、中间品提供适当的保护。基础设施的管理原则包括：

(1)生产设备、监测设备的设计、制造、安装和安装位置应当便于维护、保养、调试、清洁和灭菌。

(2)生产设备应按工艺流程合理布局，使物料按同一方向顺序流动，避免重复往返。

(3)生产和监测设备在安装后、使用前须经过验证或确认，符合要求后方可用于生产。经改造和重大维修的设备应进行再确认。

(4)当维护活动或缺少这种维护活动可能影响产品的质量时，应建立形成文件的要求，包括维护活动的措施和频次。维护活动应按计划进行并保持记录。

(5)医疗器械制造商应有足够的空间和场地进行产品的处理、加工和贮存，包括清洁、维护和其他活动的操作。厂房设施应合理设计，以便有足够的空间和场地进行生产、接收、包装、贴标签和贮存等活动，并可避免不同物料间的混淆。

1.3 工作环境

工作环境是指工作时所处的一组条件，例如照明、通风、温度、湿度、压力、噪声、微粒和静电等等。必要的工作环境是产品满足质量要求的支持条件。环境控制的必要性和控制程度取决于所生产产品的类型，例如有源或无源、植入或非植入、无菌或有菌，以及其风险水平，企业应当对实现产品质量要求的工作环境进行确定，并对工作环境进行控制。例如，生产无菌器械和植入器械的，需要控制生产环境，减少微生物数量；无菌器械的包装应贮存在洁净、干燥、防虫的环境中；对于某些会促进细菌生长的配件，要求在冷藏或冷冻状态下储存。微粒和静电会影响和破坏某些有源医疗器械的微电路系统，导致产品的失效，对于这样的产品需要对洁净度、湿度和静电进行控制。在美国，FDA 将对环境的控制类型和程度的决定权留给了医疗器械制造商，因为制造商才是最了解自己产品的，FDA 要求制造商应根据不同的医疗器械产品的特点，来识别和控制环境，对生产制造过程进行分析，确定环境影响因素[4]。而在我国，SFDA 则分别在GMP 无菌医疗器械生产实施细则[5]和植入性医疗器械生产实施细则[6]中以附录的方式对这两大类产品（实际上有交叉）中的不同情况的生产环境（即洁净区（室））提出了明确的控制要求，还将逐步发布其他类别产品的一些实施细则。

工作环境对产品的影响既包括环境条件的失控对产品的影响，也包括其中的生产设备和工作人员对环境的影响（如污染）。因此环境控制的原则包括：

(1)对环境条件的控制和监测。当环境条件能够对产品质量产生不利影响时，制造商应建立并保持程序，对环境条件给予充分的控制。企业应制定工作环境要求、程序或作业指导书，以监视和控制工作环境条件。应定期对环境控制体系进行检查，以确定系统，包括必要的设备是适宜的而且运行正常的，这些活动应形成文件记录并进行评审。

(2)人员卫生、清洁和健康的控制。应提供盥洗、穿衣、储存和废弃物处理的设施，并且应进行定期清洁和维护。洁净室内应采用专用的工作服，严格禁止洁净室用工作服进入非控制区域或厂房外部。对有可能影响产品的患病人员，在其康复前应离开操作岗位和防止进入受控区。

(3)预防有害物质的污染和交叉污染。如果在控制环境中使用了灭鼠剂、杀虫剂或其他有害物质，企业应该建立预防该类物质对环境和产品产生不良影响的书面程序，对这些物质的使用、清理等过程进行控制。

(4)严格控制进入人员。对要求在特殊环境条件下或在被控制环境里从事工作的人员，企业应给予培训和监督。任何其他人员，例如维护、清洁、修理、参观、检查等临时人员在进入受控环境时，应接受适当的培训或在经过适当培训人员的监督下进入。

2.我国GMP实施细则对资源管理的具体要求

医疗器械GMP 在“资源管理”一章有3 条内容，分别是对生产、技术和质量管理部门负责人能力和经验的要求；对从事影响质量工作的人员的最适合技能的要求；和对基础设施和生产环境的原则性要求。但是在GMP 无菌医疗器械生产实施细则[5]和植入性医疗器械生产实施细则[6]中，除了分别以附录的形式列出了无菌、无菌植入性医疗器械生产洁净室（区）的设置原则外，在“资源管理”一章提出了较为详尽的要求。两个细则相比较，除了后者在前者的第七、八条增加了对从事动物源和同种异体医疗器械的人员的要求，以及增加了第二十三条、二十四条内容外，基本上是一致的。现仅对植入性医疗器械实施细则[6]对资源管理的要求分析如下。

2.1 对人员能力的要求

(1)第七条是对生产、技术和质量管理负责人的要求：包括①熟悉医疗器械的法规；②具有质量管理的实践经验；③对生产和质量管理中的实际问题做出正确的判断和处理的能力。此外对动物源性医疗器械和同种异体医疗器械生产企业的相关负责人增加了专业知识和相应实践经验的要求。

(2)第八条是对从事影响产品质量工作的人员的要求：包括①应当经相应技术和法规培训；②具有相关理论知识；③具有实际操作技能。此外，对从事动物源性医疗器械和同种异体医疗器械制造的全体人员（包括清洁人员、维修人员）还要求应根据产品和所从事的生产操作进行专业（卫生学、微生物学等）和安全防护培训。

2.2 对资源管理的整体要求

第九条是对生产企业基础设施和工作环境的原则性要求：企业应当具备并维护产品生产所需的生产场地、生产设备、监视和测量装置、仓储场地等基础设施以及工作环境。生产环境应当符合相关法规和技术标准的要求。

2.3 对生产环境的要求

(1)第十条是对环境控制的要求：如果工作环境条件可能对产品质量产生不利影响，生产企业应当建立对工作环境条件要求的控制程序并形成文件或作业指导书，以监视和控制工作环境条件。

(2)第十一条是对产区环境、布局的要求：生产企业应当有整洁的生产环境。厂区的地面、路面周围环境及运输等不应对生产造成污染。行政区、生活区和辅助区的总体布局合理，不得对生产区有不良影响。厂址应当远离有污染的空气和水质等污染源的区域。

(3)第十二条是对洁净区（室）设置级别的要求：生产企业应当确定产品生产中避免污染、在相应级别洁净室（区）内进行生产的过程。空气洁净级别不同的洁净室（区）的静压差应大于5帕，洁净室（区）与室外大气的静压差应大于10 帕，并应有指示压差的装置。相同级别洁净室间的压差梯度要合理。无菌植入性医疗器械生产企业的洁净室（区）级别设置原则应符合该选择附录A的要求，非无菌植入性医疗器械生产企业的工作环境设置应以对产品质量不产生不利影响为原则。

(4)第十三条是对洁净室（区）布局的要求：应当按照医疗器械的生产工艺流程及所要求的空气洁净度级别进行合理布局。同一洁净室（区）内或相邻洁净室（区）间的生产操作不得互相交叉污染。洁净室（区）的温度和相对湿度应当与产品生产工艺要求相适应。无特殊要求时，温度应当控制在18˚C～28˚C，相对湿度控制在45%～65%。

(5)第十四条是对生产环境防止外部污染的要求：①生产厂房应当设置防尘、防止昆虫和其他动物进入的设施。②洁净室（区）的门、窗及安全门应当密闭。③洁净室（区）的内表面应当便于清洁，能耐受清洗和消毒。

(6)第十六条是对洁净室（区）清洁消毒的要求：生产企业应当制定洁净室（区）的卫生管理文件，按照规定对洁净室（区）进行清洁、清洗和消毒，并作好记录。所用的消毒剂或消毒方法不得对设备、工艺装备、物料和产品造成污染。消毒剂品种应当定期更换，防止产生耐药菌株。

(7)第十七条是对洁净环境进行检测和验证的要求：生产企业应当对洁净室（区）的尘粒、浮游菌或沉降菌、换气次数或风速、静压差、温度和相对湿度进行定期检（监）测，并对初始污染菌和微粒污染是否影响产品质量进行定期检（监）测和验证，检（监）测结果应当记录存档。

2.4 对工艺用气的要求

第十五条是对工艺用气的要求：洁净室（区）内使用的压缩空气等工艺用气均应经过净化处理。与产品使用表面直接接触的气体，其对产品的影响程度应当进行验证和控制，以适应所生产产品的要求。

2.5 对人员健康、服装、清洁的要求

(1)第十八条是对人员健康的要求：企业应当建立对人员健康的要求文件。应有人员健康档案。直接接触物料和产品的操作人员每年至少体检一次，患有传染性和感染性疾病的人员不得从事直接接触产品的工作。

(2)第十九条是对人员服装的要求：生产企业应当建立对人员服装要求的文件。无菌植入性医疗器械生产企业应当制定洁净和无菌工作服的管理规定。洁净工作服和无菌工作服不得脱落纤维和颗粒性物质，无菌工作服应能包盖全部头发、胡须及脚部，并能阻留人体脱落物。

(3)第二十条是对人员清洁的要求：生产企业应当建立对人员清洁要求的文件。无菌植入性医疗器械生产企业应当制定洁净室（区）工作人员卫生守则。人员进入洁净室（区）应当按照程序进行净化，并穿戴洁净工作服、工作帽、口罩、工作鞋，裸手接触产品的操作人员每隔一定时间应对手再进行一次消毒。

2.6 对工艺用水的要求

(1)第二十一条要求：生产企业应当确定所需要的工艺用水。当生产过程中使用工艺用水时，应当配备相应的制水设备，并有防止污染的措施，用量较大时应通过管道输送至洁净区。工艺用水应当满足产品质量的要求。

(2)第二十二条要求：生产企业应当制定工艺用水的管理文件，工艺用水的储罐和输送管道应当满足产品要求，并定期清洗、消毒。

2.7 对非无菌植入性医疗器械或使用前预期灭菌的医疗器械的要求

第二十三条要求：对非无菌植入性医疗器械或使用前预期灭菌的医疗器械，如果通过确认的产品清洁、包装过程能将污染降低并保持稳定的控制水平，生产企业需建立一个受控的环境来包含该确认的清洁和包装过程。

2.8 对易污染产品的控制

第二十四条要求：在产品生产过程中，为了防止对其他产品、工作环境或人员造成污染，生产企业应当采取特殊措施对受污染或易于污染的产品进行控制，其措施应形成文件予以规定。

3.我国医疗器械生产企业在资源管理方面存在的常见问题

根据国家局药品认证管理中心两年来对全国6 类高风险医疗器械生产企业实施GMP 检查的结果，我国医疗器械生产企业在资源管理方面存在的常见问题主要包括：

3.1 人员管理方面

(1)企业负责人或生产、技术和质量管理部门负责人对相关法规不够熟悉，不具备相关的专业背景和工作经历。

(2)对影响产品质量的工作人员的相关培训开展不够充分，表现在内容不全面、效果不理想。

(3)未制定对生产、质量管理部门负责人进行考核、评价和再评价的工作制度，或未严格执行制定的制度。

(4)企业生产、质量管理负责人未按照岗位要求履行职责，如需要签字的文件由他人代签。

(5)未建立对关键工序和特殊岗位操作人员和质量检验人员的评价和再评价制度。

3.2 基础设施方面

(1)仓储区面积和条件与生产规模不适应。例如：仓储区内物料堆放拥挤、放置杂物；成品库留样区偏小；原辅料、包材、成品同处一室，且分区、标识不清；物料的名称、批号、有效期和检验状态等标识不清晰。

(2)仓储区环境控制不符合要求。缺乏通风、温湿度监控设施；防虫、防鼠设施不完善；对有储藏条件要求的物料的储存条件监控不严格。

(3)生产、研发、检验等区域不独立。研发和检验共用设施设备；部分研发工作在生产区域完成；部分生产工艺例如外包装或贴标签在研发区域完成等。

(4)未对所有生产设备或检验设备在安装阶段和使用一定周期后进行验证。验证的相关文件保存不完善，常常有验证报告但缺验证记录。

(5)对有特殊要求的仪器的放置和维护不符合要求。最常见的问题是高精度天平或其他精密仪器放置地点不当，例如放置生产设备旁，无防震、防潮措施等。

3.3 环境控制方面

(1)空气洁净级别不同的相邻区域压差低于要求值。需安装压差计的地方未安置；未定时观测并记录静压差；在发现静压差不符合要求时未及时采取纠正措施。

(2)洁净车间工艺布局不合理，有交叉往复的现象。未按照要求设置工位间、洁具间或工作服清洗间。洁净区功能间未完全按生产工艺进行设置，无原材料清洗、剥离外包装等房间。

(3)洁净区内的一些设施对物料存在污染风险。例如水池下水管道未封闭，地漏密封不严、无液封装置、未定期消毒等。

(4)洁净区内卫生洁具的控制不严格。例如清洁用抹布易落脱纤维；清洁工具未标识用途或混用，例如擦地板和工作台的毛巾混用等。洁净区未设置有效的空气消毒装置或设置位置不合理。

(5)物料入口未设防止交叉污染的措施（例如缓冲间或气闸室）。物料传递窗是单层，或虽是双层但未设连锁装置；物料脱外包、净化同处一室；物料进出洁净区清洁程序执行不严格等。

(6)在洁净区的定期消毒方面存在问题。例如未规定消毒剂的使用品种及周期；消毒剂未按规定定期更换；未对洁净区消毒剂的使用和定期更换建立记录；消毒剂配制、领用、使用记录不完整，无配制量、批号、效期等信息。

(7)工艺用水的控制存在问题。例如缺乏对工艺用水标准的验证；输送管道存在死角、盲管；对水质监测未严格执行相关规定等；不能提供制水设备维护、保养、消毒记录。

(8)洁净区内人员的工作服不符合要求。无菌工作服不能完全包盖全部头发、胡须及脚部；洁净区工作人员不戴口罩；未按规定的周期对工作服进行清洗、消毒；清洗后未标示清洗日期及有效期；无菌工作服未按要求在相应级别的洁净环境清中洗涤、干燥、整理和灭菌。

(9)洁净区的净化、消毒、照明等装置未按规定进行清洁、维护和保养。主要表现是不能提供这些装置的清洁、维护和保养的记录；企业未严格按照洁净空气净化系统管理规程的规定对初效过滤器进行定期更换；对安装在技术夹层内的空气净化系统无监控设施，发生特殊情况时不能及时维护；洁净区空调净化系统未按有关SOP 的规定进行清洁、维护保养。

(10)对进入洁净区的人员控制不严格。该区域操作人员外的其他人员（例如参观、检查人员）进入洁净区未履行批准和登记程序。

(11)对直接接触物料和产品的操作人员体检项目不全，甚至未做定期体检。规定的体检周期不合理（如两年一次）。不能提供洁净环境监测验证报告或检测记录；未按规定记录洁净区内空气温湿度、压差、风速；未对人流通道的沉降菌和尘粒数进行定期监测或监测频次不够；空调系统的验证数据不能充分支持洁净区环境监测的项目和频次。洁净车间在使用不连续情况下在再次使用前未进行监测。

4.结语

资源管理是产品实现和质量管理的前提条件，也是质量体系正常和有效运行的物质保证，因此医疗器械生产企业在建立和完善质量管理体系时对资源管理必须有足够的重视。根据GMP 检查时发现的常见问题，企业在实施资源管理时，应重点关注：①管理人员和涉及产品质量人员的能力、培训和评价，保证相关岗位人员既合格又恪尽职守。②生产环境、设施的合理布局和生产、检验、行政、生活区的有效分开，生产区人、物流走向合理。③存储区的控制，包括不同的物料（原辅料、中间品、产品、合格品、待验品、不合格品等）要分库或分区管理，清晰标识，要配备有效的防虫防鼠、干燥、通风设施；④生产设备的验证，包括安装验证和定期验证，监测仪器的校验和校准。⑤设备、环境条件的监测、清洁、消毒、使用和维护。⑥工艺用水的管理，包括制备、监测、储存、输送、使用等。⑦进入洁净区的人员控制，包括健康、卫生、消毒、服装等。⑧易污染或有害物质的控制，包括清洁剂、消毒剂、生产废液、废物的处理控制等。总之，要在人力资源、基础设施和工作环境三大方面为质量体系提供足够硬的硬件保障，再辅之以可靠的软件系统（文件系统、记录系统、管理系统等），才能真正保证医疗器械产品的质量。

[1]YY/T 0287-2003/ISO 13485:2003 医疗器械 质量管理体系 用于法规的要求[R]

[2]国家食品药品监督管理.医疗器械生产质量管理规范（试行）[R].2009

[3]FDA.Quality System Regulation[R].CFR 21 Part 820.1996

[4]吕宏光.浅析医疗器械质量管理体系对厂房设施和环境的要求.中国医疗器械信息[J]，2012（9）：4-7.

[5]国家食品药品监督管理局.医疗器械生产质量管理规范无菌医疗器械实施细则（试行）[R].2009

[6]国家食品药品监督管理局.医疗器械生产质量管理规范植入性医疗器械实施细则（试行[R].2009