阿尔茨海默病的功能影像研究进展

李 程 林翠茹 张玉莲(天津中医药大学，天津 300073)

阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)是一种以进行性认知障碍和记忆力损害为主的最常见神经变性疾病，也是全球痴呆的主要原因，主要表现为记忆能力和日常生活行为能力的进性减退，其患病过程不可逆转〔1〕。调查结果显示国内65岁及以上AD患病率男性为3.4%，女性7.7%，总患病率为5.9%，估计有约500万患者〔2〕。年龄每增加5岁，AD患者的百分数将上升2倍〔3〕，也就是说，60岁人群的患病率为1%，而85岁人群的患病率为30%。所以对痴呆的发病率应予以重视〔4〕。该病起病隐袭，病因不明，无特效治疗方案。但早期症状出现后，可通过药物干预，起到延缓病情发展、改善症状的作用，所以对于AD的早期诊断尤为重要。

前期结构影像技术如CT、MRI在AD的诊断方面起着举足轻重的作用。但由于大脑局部病变早期常表现为血流及代谢活动改变，后期才有结构变化，所以单纯的形态解剖诊断已不能适应时代发展需要，功能影像学技术才能更早地辨认疾病的病理变化。功能影像技术如磁共振波谱成像(MRS)、功能性磁共振成像(fMRI)、正电子发射断层成像(PET)、单光子发射断层成像(SPECT)、扩散加权成像(DWI)、扩散张量成像(DTI)等，对临床早期诊断的迫切需求提供了有力支持。

1 发病机制

淀粉样蛋白斑块(amyloid plaques)和神经纤维缠结(NFT)是AD标志性病理改变。细胞外淀粉样斑块亦称老年斑(SP)，是由于蛋白和淀粉样斑块沉积处的炎性反应所致，NFT则是来自过磷酸化的tau蛋白沉积〔5〕。随着细胞内外的这些改变，海马结构、杏仁核、内嗅皮质等内颞叶(MTL)结构最先受累，逐渐累及整个皮层，致脑实质神经元变性及丧失。临床上首先出现短期记忆能力障碍，随后出现其他认知功能(语言、注意力、定向能力、视觉空间和执行能力)障碍。

2 诊断标准

目前早期诊断主要根据临床表现进行排除性诊断，缺乏客观的实验室指标作为金标准。国际上对AD的诊断标准，基本上是在确定痴呆诊断的基础上，排除其他导致痴呆疾病特别是较常见血管性痴呆的前提下，根据临床起病及疾病进展特点做出的诊断，如 ICD-10、DSM-Ⅳ-R、CCMD-3、NINCDS-ADRDA 等对AD提出的诊断标准。现今临床上采用最多的是美国国立神经病语言障碍卒中研究所(NINCDS)及相关疾病协会(ADRDA)提出的内容较为详细的诊断标准，根据NINCDS-ADRDA的诊断标准将AD分为确诊AD、疑似AD和可疑AD。尽管这种诊断标准经过循证医学一、二级临床研究得出对疑似AD有较高准确率〔6〕，但确诊还需脑组织活检，病人及家属多不配合，故功能影像检查成为诊出AD的最恰当方法。

3 功能影像

3.1 MRS 它是利用磁共振现象和化学位移作用进行特定原子核及其化合物分析的方法。目前，我国应用最广泛的是氢质子磁共振波谱(1H-MRS)。它是无创性研究活体组织器官代谢、生化改变及化合物定量分析的功能性成像技术，比形态学上的体积萎缩能更早、更准确地评价病人的认知功能改变。

3.1.1 与AD相关的MRS检测物 目前检测代谢物有N-乙酰天冬氨酸(NAA)、胆碱(Cho)、肌酸(Cr)、乳酸(Lac)、脂质(Lip)、丙氨酸(Ala)、谷氨酸(Glu)、γ-氨基丁酸(GA-BA)、肌醇(MI)、谷氨酰胺的混合物(Glx)等〔7〕。不同代谢产物的不同变化代表不同的病变过程。神经元内的NAA产物被认为发生在线粒体内〔8〕，提示NAA同时也是神经元完整性和线粒体功能的标志物;MI被认为是反映细胞毒性水肿神经胶质增生的代谢物〔9〕;Cho和Cr的升高代表胶质细胞的增生，可以反映细胞膜的损害。

3.1.2 MRS诊断AD的研究 早期在海马体积形态还没有明显改变时，其波谱就可以出现以下改变:(1)MI/Cr升高，提示星形细胞的增生与活化，这一现象被认为是AD早期的病理学改变〔9〕。(2)NAA/Cr降低，提示AD双侧海马神经元的丢失，它与组织病理学研究吻合，也与T1W1上海马萎缩征象相符，由此可以作为预测AD的有效指标〔10〕。Modrego等〔11〕利用氢质子磁共振波谱(1H-mRS)技术对16例AD患者和16例健康志愿者(对照)检测代谢物变化，AD组患者中后顶叶皮层NAA/Cr比率(1.41)低于正常对照组比率(1.47)。(3)Glx/Cr降低，Glu的兴奋性神经毒性是AD病理学特征之一。Penner等〔12〕发现在海马中AD病程越长，皮质Glx/Cr下降越明显，提示Glx可以作为AD进展的标志物。因此Glx不仅可用于追踪AD的病程进展，也可用于AD的疗效评估。(4)目前对Cho的研究结果很不一致。Cho参与乙酰胆碱合成，双分子磷脂酰胆碱获得Cho，从而合成乙酰胆碱，磷脂酰胆碱代谢为磷酸胆碱和Cho，磷脂膜的降解使Cho和磷酸二酯水平升高。神经生化研究发现，AD患者的乙酰转运酶严重下降，与记忆和认识相关的胆碱能神经元数量减少。磷酸二酯升高与组织内的老年斑数量有关，所以认为Cho升高是出现老年斑的标志。但也有研究发现 Cho降低〔13〕、Cho/Cr与正常对照组无明显差异〔14〕，此种差异可能与痴呆患者的病情程度、采样部位及使用参数不同等因素有关。占传家等〔15〕对20例AD患者和20例健康志愿者(对照)利用氢质子磁共振波谱技术检测海马代谢物变化，比较两组间的差异。AD组患者按照MMSE评分分为轻度组和重度组各10例，进行组间对照研究，AD组与对照组比较，结果表明双侧海马NAA/Cr降低，MI/Cr升高，MI/NAA明显升高，两组间NAA/Cr、MI/Cr和MI/NAA的差异有显著性意义，重度AD组的MI/NAA较轻度AD组升高。冯丽莎等〔16〕利用氢质子磁共振波谱技术对33例AD患者和20例健康志愿者(对照)检测海马代谢物变化发现，AD组患者左侧海马区NAA/Cr低于右侧，两侧均低于正常对照组;mI/Cr比值左侧高于右侧，两侧均高于正常对照组;但Cho/Cr比值与正常对照组之间差异无统计学意义。

1H-MRS不仅可用于对AD的早期诊断，还有助于对早期AD与其他类型痴呆的鉴别诊断。有研究表明AD患者颞叶、海马区NAA浓度明显降低，MI浓度明显增高，海马区NAA/MI比值减低，与VD和HC组之间有统计学差异〔13〕。利用1HMRS可以检测代谢物质在脑内含量的变化、可以获得MRI不能提供的病变脑区的生化信息，是常规成像的有益补充，对于AD脑代谢改变，诊断和监测治疗提供了安全有效的方法。

3.2 fMRI 广义的fMRI包括3类:(1)脑血流测定技术，包括注射造影剂、灌注加权和目前的BOLD效应成像。(2)脑代谢测定技术，包括1H和31P的化学位移成像。(3)神经纤维示踪技术，包括扩散张量和磁化学转移成像。它是利用BOLD/ASL方法，可在大脑结构性损伤发生前，检出可能引起记忆缺陷的大脑活动细胞变化，进一步从整体上检测人体解剖结构、生理、病理、血流动力学、生化、细胞功能的综合信息指标〔17〕。

目前应用最广泛的是BOLD效应的fMRI，它继承了结构MRI的技术优点，同时具有较好的时间分辨率和可以实时测量各脑区功能变化的特点，在AD研究中有广阔前景。血中氧合血红蛋白/去氧血红蛋白比例不同导致局部磁场性质发生改变。氧合血红蛋白是抗磁性物质，对质子弛豫无影响。去氧血红蛋白是顺磁性物质，可产生横向磁化弛豫时间(T2)缩短效应(perferential T2 proton relaxation effect，PT-PRE)。所以当去氧血红蛋白含量增加时，T2加权像信号减低。当神经元兴奋时，电活动引起脑血流量增加，同时氧耗量增加，但增加幅度低，其综合效应是局部血液氧含量增加，去氧血红蛋白含量减低，削弱了PT-PRE，T2加权像信号增强。简言之，神经元兴奋引起T2加权像信号增强，反过来就是T2加权像信号能反映局部神经元活动。fMRI技术可监测AD患者接受认知刺激(包括视觉、听觉、触觉等)后脑血流灌注的变化，能清楚地辨认被特殊任务和刺激所激活的脑区。另外，在临床前期即大脑损伤不可恢复前可以做出至关重要的机能障碍初期的诊断〔18〕。

3.3 PET

3.3.1 PET诊断AD机制 PET技术通过截获对注入人体内的放射性核素在半衰周期内进行半衰放射时所散发的双V光子，来探测人体不同组织的代谢情况，代表了当代最先进的非入侵无创伤性影像诊断技术，是高水平核医学诊断的标志。18F-2-deoxy-2-fluoro-D-gloucose(18F-FDG)为葡萄糖类似物，静脉注入人体后随血液进入脑内，为脑细胞所摄取而滞留于脑内。18F为放射性核素，衰变时放射β+射线，β+是正电子，在人体毫米数量级距离内，与体内负电子发生湮没，转化成反向飞行的一对光子，用PET接收这些光子进行显像，可显示18F-FDG在脑内的分布，显示葡萄糖代谢情况。由于脑细胞对18FFDG的摄取情况与其功能和器质性改变有关，通过分析脑实质对18F-FDG摄取的变化，就可以对大脑结构的改变进行诊断。高云天等〔19〕对AD患者7例和健康志愿者8例(对照)应用PET检测葡萄糖代谢情况，AD患者后扣带回和内侧顶叶皮层代谢降低的占92%，而对照组占11%;AD患者颞-顶叶皮质联合区代谢降低的占85%，对照组未发现;颞叶AD占65%，对照组占9%;额叶AD占87%，对照组未发现。Karow等〔20〕对80名健康志愿者、68例AD病人及156例遗忘型轻度认知障碍(MCI)病人，应用PET检测葡萄糖代谢情况，结果内嗅皮质显示出最大的代谢异常。卢阳佳等〔21〕将40只SD大鼠分为假手术组15只和模型组25只，应用PET检测AD模型大鼠的葡萄糖代谢情况，与假手术组相比，模型组葡萄糖代谢降低的脑区为右顶叶及左纹状体，升高的脑区主要位于边缘系统，由此见顶叶葡萄糖代谢降低为AD的PET特征征象。Melrose等〔22〕对44例AD患者采用18F-FDG-PET的方法，研究证实AD患者对日常生活的处理非常困难。日常生活处理困难与静息大脑新陈代谢像关联，日常生活处理能力的减弱与右侧大脑皮层区域代谢减退有关，包括顶叶、后颞叶皮层背外侧、前额叶皮层、额极。

3.3.2 PET应用于AD的鉴别诊断 由于各种痴呆葡萄糖代谢形式不同，血管性痴呆(vasculardementia，VD)表现为脑内多发性、非对称性代谢减低，路易体痴呆在枕顶叶、纹状体有显著代谢改变，额颞叶痴呆则以额叶代谢减低为主，通过PET能将这些疾病加以区别以达到鉴别诊断的目的。李德鹏等〔23〕对AD和VD的18F-FDG PET的比较分析中，发现AD病变分布有其特征表现，病变主要累及双侧顶叶、颞叶和额叶皮质，不累及基底节和丘脑。而VD病变部位分布与血管走向分布一致，病灶局限在单侧较多见，可累及基底节和丘脑。

前瞻性研究发现PET的18F-FDG脑显像可以比临床诊断方法提前2.5年检测出AD的临床早期MCI，准确性在90%以上。随着近年来AD治疗药物的发展，对早期的AD患者实施恰当的治疗可使患者病程放缓或转归改善，这使早期AD通过功能影像诊断更有意义〔24〕。

3.4 SPECT和PET是核医学的两种CT技术，它们都是对从病人体内发射的γ射线成像。SPECT检测通过放射性原子(称为放射性核，如TC-99m、TI-201)发射的单γ射线。放射性核附上的放射性药物可能是一种蛋白质或是有机分子，选择的标准是它们在人体中的吸收特性。这些能吸收一定放射性药物的器官会在图像中呈现亮块。如果有异常的吸收状况就会导致异常的偏亮或偏暗，表明可能处于有病的状态。SPECT能通过局部脑血流(rCBF)的测定客观反映脑功能的改变。

研究发现AD患者的扣带回后部rCBF降低，有助于AD的早期诊断和鉴别诊断，还能用来预测遗忘型轻度认知功能障碍(aMCI)向AD的转化〔25〕。目前已有多项研究显示AD患者中多数SPECT显示的是以双侧皮层对称性低灌注或缺损为主，其中以颞叶、额叶以及顶叶多见，双侧颞顶叶伴有其他部位低灌注或缺损的比率也超过50%，但一般不累及基底节与丘脑〔26〕。冯丽君等〔27〕对AD患者100例和无认知功能障碍的老年人90例进行SPECT检测比较，发现AD患者局部脑血流量表现为双侧颞叶、双侧顶叶有明显低血流灌注，双侧基底节、双侧丘脑血流灌注无明显改变，颞叶、额叶血流量减低为不对称性，左侧重于右侧，而顶叶、枕叶血流量减低是对称的;轻度AD患者可仅表现为左侧颞叶受累，血流量减低呈单侧性，左侧重于右侧，受累部位较为局限，随着痴呆程度的加重，受累部位扩大，累及双侧颞叶、顶叶。

SPECT兼具CT和核医学两种优势，较CT的容积采集信息量大，图像扫描和处理同步，并有高级图像后处理台，是当前唯一的一种活体生理、生化、功能、代谢信息的四维显像方式，明显提高了病变的检测率，价格也较PET便宜。

3.5 DWIDWI是反映水分子微观运动的成像方法，扩散成像与分子所处的空间几何结构有关，用表观扩散系数(ADC)来表示活体中测到的扩散量。对于AD患者，在影像学能证实的海马体积减少前，甚至在fMRI检测出现异常前就能出现ADC的增高〔28〕。但是DWI只有ADC 1个量值用来描述扩散，不能反映各方向上水分子扩散的情况和神经纤维白质束成像，而DTI技术可以弥补这个不足，更准确反映AD病人早期的病变。

3.6 DTI 大量的影像学研究为DTI在AD和轻度认知障碍(MCI)的白质完整性的微观结构评估中的潜在作用提供了越来越多的支持。DTI可能是一种很有前途的鉴别诊断AD、MCI和其他认知障碍的神经影像学工具〔29〕。

DWI是反映扩散敏感梯度场方向上的扩散运动，如果在多个方向(6个以上方向)分别施加扩散敏感梯度场，则可对每个体素水分子扩散的各向异性作出较为准确的检测，这种MRI技术称为扩散张量成像(DTI)。此技术可以在三维空间内定量分析组织内水分子的运动特性，着重于观察组织的生化成分、微观结构及其排列规律等，是迄今唯一无创显示活体组织深部结构扩散特性的影像学方法。DTI的兴起使得非侵入性研究活体人脑的白质纤维成为可能，被认为能够反映白质纤维的完整性。DTI研究主要涉及2个参数:各向异性(FA)和平均弥散率(MD)。FA反映有向的弥散能力，MD反映自由的无向弥散程度。白质纤维的破坏导致弥散的屏障破坏，沿白质纤维束方向的弥散减弱，而向四周的弥散增强，所以显示MD的升高和FA的下降〔30〕。有研究显示，AD早期DTI显示白质的各向异性破坏主要集中于顶、颞叶白质，颞叶白质接受来自于内嗅皮层、海马和杏仁核的传出纤维，由于皮质联合区的华勒氏变性和神经元消亡引起白质扩散性和完整性的破坏，从而表现为该区域MD值的升高和FA值的降低。胼胝体在大脑有广泛纤维连接，DTI上显示AD患者的FA值低〔31〕。然而，胼胝体膝部和压部的FA值哪个更易受影响目前还不明确。

尽管DTI应用广泛，但也有不足之处，如弥散梯度引起涡流，使纤维束方向确定不可靠;较小纤维束显示不佳;水肿等因素使纤维受压致判断不准确;磁场不均匀使图像扭曲变形等。

4 展望

近年来，关于AD的相关研究逐渐成熟起来。AD是一种认知功能逐渐加重的疾病，在该病大脑损伤不可恢复前做出诊断至关重要，在这方面，MRS、fMRI、PET、SPECT、DWI、DTI等技术成像各自具有特征性的优点。功能影像技术实时性、无创性、客观性的优点，已经在其神经机制的探讨和临床应用中体现出强大的生命力。但在目前情况下，AD的功能影像诊断还应与不同种类的神经影像相结合以提高临床诊断率，对于没有临床症状而后来发展为痴呆的病人，往往需要2种或2种以上的功能影像技术，结合神经心理学和实验室检查，综合分析才能得出较为准确的痴呆分型。相信随着功能成像和分子成像技术的发展以及研究的不断深入，将会为老年性痴呆的研究提供更多、更可靠的信息。

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