代谢组学在中药复方研究中的应用

周红光，陈海彬，王瑞平，张 玉，吴勉华

(国家中医药管理局重点研究室1.南京中医药大学第一临床医学院，南京 210046;2.南京中医药大学科技处，南京 210046;3.南京中医药大学附属医院肿瘤内科，南京 210029;4.江苏省中西医结合医院肿瘤内科，南京 210028)

中药是大自然赐予人类的无价瑰宝，中药复方是中医临床用药的主要形式和手段，集中体现出中药治疗疾病的优势和特色。中药复方是在“辨证立法”的基础上，依据中医“七情合和”的基本用药原则，“药有个性之特长，方有合群之妙用”的用药理念，按照君、臣、佐、使关系配伍形成的“有制之师”。历经2000多年的临床应用，中药复方的有效性、实用性和科学性已经毋庸置疑，但中药复方的现代研究至今没有取得突破性进展，还不能回归到临床指导中医遣方用药，中药复方研究迫切需要建立符合自身特点的研究方法。代谢组学是20世纪90年代中期发展起来的对某一生物或细胞所有低相对分子质量代谢产物进行定性、定量分析的一门新学科［1］。作为一门新兴的热门的组学技术，代谢组学已在全球范围内展示出强劲的发展势头。目前，代谢组学在发现生物标记物［2－4］、疾病早期诊断［5－6］、发病机制的研究［7－8］、药理药效的评价等方面都发挥着重要作用［9］，已被成熟应用到恶性肿瘤［10－11］、心脏病［12］、糖尿病［13］等重大疾病研究当中。代谢组学通过测定生物体系受刺激或扰动后其代谢产物的变化或其随时间的变化来研究该生物体代谢网络在疾病和药物作用下的变化。代谢组学强调把人作为一个整体来研究，同时在方法学上具有无创伤、动态、接近生理条件下研究等特点，与中药治病整体性、动态性原则极其相似，为中药复方研究提供了崭新的和强有力的技术手段。将代谢组学方法和技术应用于中药复方的研究中，有可能使以经验为基础的中药治病向以科学的方法和标准为基础的现代化中药治病转变［14］。

1 代谢组学概述

代谢组学是功能基因组时代的一种研究生物系统的主要组学方法之一，它关注生物体系受环境刺激或基因修饰所产生的所有代谢产物的变化，并通过分析体液代谢物组成来确定生物体系的系统生化谱和功能调控规律［15］。生物体内细胞的生命活动离不开物质代谢，代谢是生命活动中所有生物化学变化的总称，是生命活动的本质特征和物质基础。代谢组指的是生物体的一个细胞、组织或器官中所有代谢组份的集合，所有对生物机体有影响的因素均可反应在代谢组中，生物体内特定时刻的代谢组最能直接反映该个体特定时刻的生理病理状态，生物体许多不能从基因组、蛋白组体现出的变化可以通过代谢组体现，基因和蛋白表达的微小变化会在代谢物上得到放大，而基因、蛋白的生命调控效应最终都会落实在代谢层面，代谢组学是揭示机体生命活动代谢本质的科学，因此，代谢组学被认为是组学研究的最终方向。

代谢组学最大的特色在于建立了以整体观来剖析生命现象的理念，通过采用核磁共振谱(NMR)和质谱(MS)等现代仪器分析手段，定性定量检测生物体液(包括尿液、血浆或血清、唾液、脑脊液、精液、汗液等)中尽可能多的内源性代谢物，即代谢组，并借助于模式识别等化学计量学方法对测得的代谢物图谱加以分析，以了解和反映机体的整体状态。代谢组学是一项动态的、开放的、多参数应答的新技术和新方法，它跳过生命体内的复杂调控过程，通过分析代谢物，给出最终的、整体的结果，反映的是基因、药物、食物、环境、时间等各种内外因素综合作用于机体后的总的反应，从系统的角度来解释生命现象，是判定健康、疾病及药物治疗效果合适的分子集合。代谢组学技术和研究策略在健康监测、疾病诊断、个性化治疗、疗效评价、药物开发等方面都有巨大的优势。

2 代谢组学在中药复方研究中的应用

2.1 代谢组学与中药复方多靶点、整体性作用机制研究中药复方作用的最基本特征是“整体大于部分之和”。目前，中西方学术界公认，中药复方进入机体后，通过多种组成成分发挥多途径、多靶点、多环节的协同整合作用，在慢性、多基因、复杂性、难治性疾病的治疗中，比单成分、单靶点的药物有更明显的疗效优势。但中药复方的疗效优势大多仍仅来源于临床经验的总结和判断，运用生化和分子生物学方法在单一机制的药理模型和分子水平分析中药复方作用机制，很难诠释中药复方多靶点、整体性、动态性作用机制。代谢组学属于全局系统生物学研究方法，强调把人体作为一个完整的系统来研究，是基于疾病和药物干预下的系统代谢网络的整体性和动态性的变化来评价中药复方的整体效应。代谢组学研究方法与中药复方治病强调整体观、辨证施治等思想相符合，中药复方的多靶点、整体性作用机制在代谢组学研究中将可能得到充分说明。柳氏等［16］采用代谢组学技术，以代谢物组的整体变化作为评价指标，发现黄连解毒汤对两个热病证候均具良好干预作用，可使其向康复方向发展，可见从病证整体代谢物组的变化来评价中药复方的作用机制，更能客观地反映中药多成分、多靶点的特性。赵氏等［17］通过尿液代谢组学分析，研究二至丸对自然衰老小鼠内源性代谢产物的影响，结果二至丸组与空白对照组相比，小鼠尿液代谢物共有36种发生改变，二至丸长期给药对自然衰老小鼠的内源性物质有影响，能从提高机体免疫、调节神经功能、调整内分泌、促进物质代谢、抗氧化作用、清除自由基等多层次、多途径、多靶点的延缓衰老。鲁氏等［18］基于IH NMR代谢组学方法研究了昆仙胶囊对MRL/Ipr小鼠狼疮性肾炎的影响及作用机制，结果昆仙胶囊组与模型组比较，小鼠尿蛋白浓度，血清抗ANA抗体及抗ds-DNA抗体水平明显降低，同时尿液中乳酸、柠檬酸、葡萄糖、谷氨酰胺、丙氨酸降低，α-酮戊二酸、肌酸/肌酐、马尿酸盐升高，得出昆仙胶囊可以明显改善MRL/Ipr小鼠的免疫状况和肾脏功能。罗氏［19］等通过检测慢性束缚应激大鼠血浆和逍遥散干预引起的大鼠内源性代谢物的变化，确定与之相关的代谢组学特征的小分子标志化合物，得出慢性束缚应激大鼠代谢网路改变涉及糖类、蛋白质和脂类等物质代谢改变，尤其是脂类的改变明显，逍遥散能调节慢性束缚应激大鼠的脂类代谢，使之恢复到正常水平，从代谢组学角度对经典方剂防治疾病给出了全新的解释。

系统生物学认为，生命是由基因、蛋白质、细胞、组织、器官这些组分按照某种方式整合成的一个系统，生命的体现是基因乃至器官网络互动联系下的综合外现，并非这些组分的简单叠加，单个组分无法解释生物的所有属性和行为，因为在一个整体内，各种组分间的相互作用会涌现出组分本身所不具有的新的属性和功能，出现了整体本身所独有的运动规律。整体虽然是由各个组成部分构成的，但各个组成部分只有在作为整体的一部分时才有意义。因此，对生命现象的研究必须从系统整体的水平展开［20］。疾病就是受到干扰的各组分在形态、结构及功能上的紊乱，而这种紊乱又相互影响、相互作用，形成网络扰动，最终导致整体机能运动失衡，这种失衡的结果，其外表现为症状、体征，其内即内源性的代谢产物，所以代谢应该是多种疾病发生的重要环节，中药复方的疗效原理一定会涉及到对代谢网络失衡部分的弥补及纠正。成功的疾病治疗应能使代谢网络中的失衡部分正常化，同时又不会干扰其他维持健康所必需代谢途径的调控。就特定微观的药效指标而言，中药复方的疗效作用通常不如相应的化学对照药，虽然我们可以通过多指标体系对中药复方的药效作用进行描述，但中药复方对特定病证的整体疗效优势不能通过多个“弱效应”的简单加和来体现，中药复方对复杂性疾病可发挥多因微效的综合调节作用，中药复方的疗效机制可能包含了多因微效基础上的系统涌现。王氏［21］等基于自发性高血压大鼠模型(SHR)，针对人参总皂苷的调节血压作用及对抗高血压所致心血管病变的整体药效作用与潜在作用机制进行了代谢组学与经典药效学的结合性研究。结果表明经典的化学降压药对SHR大鼠的降压幅度明显强于人参总皂苷，人参总皂苷降血压作用平缓、停药后血压上升缓慢，呈现持久的后续降血压效果，还能起到一定保护心脏、肾脏的作用;通过分析人参总皂苷和四种化学药调节SHR内源性小分子化合物的数据，发现西药对整体代谢组学及内源性小分子的调节作用均比人参皂苷弱，研究结果反应出血压指标与代谢组学指标之间存在不一致的现象，血压是个体所表现出的外在指标，而代谢组学所测定的对象是内源性物质，反映了机体内在指标，是疾病内在本质问题的直接表现，因此可能更准确地反映了疾病的本质状态;代谢组学研究还发现多个与高血压疾病有关的生物标志物，这些化合物不仅是疾病发生发展的内在表现，也可能是整体药效评价的关键，说明代谢组学能从整体和单个化合物两个方面动态地反映疾病发展引起的内源性物质变化;研究采用与多个靶点明确化学药物的代谢组学比较，通过不同靶点干预后相应的生物标记物群谱的比较分析，初步揭示了人参总皂苷多靶点作用机制及相比于经典化学降压药物的整体药效作用优势。

2.2 代谢组学与中药复方配伍规律研究 中药复方配伍规律研究是中药现代化研究的重大关键科学问题之一。以配伍为特色的中药复方具有数千年的经验积累，“君臣佐使”、“升降浮沉”等配伍理论凝聚着历史的智慧，但却不能用现代科学的语言诠释清楚［22］。必须承认和坚信，配伍必有规律存在，配伍必有其客观的物质基础，而这种规律的物质基础一定能通过建立一定的方法学研究揭示出来。中药复方通过多种单味中药合理配伍取得了各单味药无法取得的效果，取决于复方药物质与量的关系，不同质与量药物的组合，就会形成不同复方，从而产生不同的治疗效果。因此，中药复方配伍规律研究主要涉及中药物质组合变化与药效活性之间的关联性(即“组效关系”)和中药剂量变化与药效活性之间的关联性(即“量效关系”)两个方面。中药复方的物质可以划分为有效药材(饮片)、有效部位、有效组分(群)、有效成分(群)4个层次。中药复方配伍规律研究不仅要从饮片层次研究药物质与量变化与药物活性之间的关联性(即表观配伍)，更应关注药物成分吸收的影响，注重体内直接作用物质的变化，及与之相应的效应变化规律(即内在配伍)［23］。

近年来，中药复方配伍规律的研究有了较大的进展，主要从药理、化学成分和药代动力学角度进行全方、药队及拆方研究，已经完成了桂枝汤、补中益气汤、补阳还五汤、六味地黄汤等大量经典复方的拆方研究，研究水平也从整体器官组织水平延伸到细胞分子水平。在研究复方化学成分药理作用的基础上，进行复方药效和作用机制研究，进而确定君臣佐使药的有效部位和有效成分［24］。如复方黄黛片治疗粒细胞性白血病，该方主要成分是四硫化四砷、靛玉红和丹参酮ⅡA，研究发现三药联合运用，可明显增强由四硫化四砷引起的癌蛋白的降解，具有祛邪作用，四硫化四砷呈君药作用;丹参酮ⅡA具有促进细胞分化作用，符合臣药特征;靛玉红抑制细胞周期的作用略弱，符合佐药的特性;丹参酮ⅡA和靛玉红都能增加负责运输四硫化四砷的蛋白的基因表达，促使四硫化四砷更多的进入细胞内，因而起到使药的作用［25］，用现代科学的语言阐释了中药复方君臣佐使组方原则的合理性。严氏等［26］基于中药化学及药理活性的研究结果，采用代谢组学技术，筛选出中药复方麝香保心丸13个入血成分并进行了组分配伍研究，使中药复方配伍研究从饮片层次上升到组分层次。

中药复方组效关系的研究多是基于特定动物模型结合其相关的特定效应指标，分析不同配伍对效应的影响，而指标的选择多具有片面性和或然性，难以真实反映出复方配伍对证侯效应的整体改变规律。代谢组学着眼于机体内源性小分子代谢轮廓及代谢产物的轨迹变化，从整体上去衡量和定义机体的功能状态，其方法客观、无歧视地反应生物机体的整体功能状态，是目前研究中药复方组效关系的最有效途径。王氏等［21］基于代谢轮廓评价茵陈蒿汤配伍与整体效应变化关系，以茵陈蒿汤及其3个效应动力学标记物6，7－二甲氧基香豆素、栀子苷和大黄酸进行配伍，利用代谢组学方法研究全方配伍及体内直接作用物质配伍对大鼠肝损伤模型代谢轮廓的影响，以及茵陈蒿汤与其体内直接作用物质间的对应关系。结果表明通过药物代谢选择的标记成分及其配伍能够反映饮片的配伍意义，通过相关性研究，从深层次揭示体内成分对配伍后的贡献及途径，从体内成分及其代谢产物的变化规律层面阐明了茵陈蒿汤配伍规律，同时利用代谢组学对整体代谢轮廓的描述，评价复杂性多元(复方成分及代谢产物)输入的调整带来整体效应的变化，最大限度从对证侯的整体效应变化层面揭示了配伍意义。许氏等［27］采用代谢组学的新方法和思路研究中药“组效关系”，提出了基于药物代谢物组学的有效成分辨识，基于代谢组学的有效成分组合的药效活性评价，基于系统建模的有效成分组合与药效活性之间关联性分析的中药“组效关系”研究的基本策略，通过分析中药复方不同层次物质组合与药效活性的关联规律，将宏观的传统配伍理论在化学成分这一微观的层次上得以阐释。中药复方的功效、主证不仅依赖于药味组成，而且依赖于方中特定的药量构成，因此，中药复方量效关系是中国古代医家和现代中医药研究者们都非常重视的问题。目前中药复方量效关系研究中，复方的疗效评价只能定性不能定量，导致量效关系不明，同时中药复方的量效关系难以用统一的数学公式来表述。邓氏等［28］提出以代谢组学技术作为中药复方的整体疗效评价方法，通过追踪代谢组在病理发展过程中以及药物干预下的变化开展中药复方量效关系研究的新思路。代谢组学能够准确、灵敏地反映生物体系的整体功能状态，同时克服了传统中医依赖医生个人经验进行诊疗的不确定性，中药复方剂量的变化对其疗效乃至功用的改变都将在代谢组图谱的不同变化趋势中得到体现，从而能够对复方的量效关系给出全新的解释。

2.3 代谢组学与中药复方安全性研究 中药复方安全性问题是中药复方国际化的主要障碍之一。由于中药的来源具有多样性，各种来源的原料药导致中药中化学成分多种多样，化合物的多样性又继而导致中药表现出有多个效应器官、多种作用和多个作用靶点，复方中多味药的配伍应用使得中药复方安全性的研究既需要研究各单味中药，又需要研究各单味中药之间的配伍及其协同作用等，因此，中药复方药物安全性的研究更为复杂和困难，这也正是中药复方到今天还难以走向世界的主要原因之一。因此，亟待开发客观、全面的毒性评价体系和手段，用于保证中药复方的安全性和科学性。

代谢组学具有高通量、高灵敏度和高特异性的优势，是目前阐明药物毒性及安全性的最有效方法和途径之一［29］。代谢组学研究的初衷之一就是进行药物毒理研究，药物毒理就是药物进入机体之后，会对机体内分泌和代谢产生一定的影响，代谢组学描述的是生物体内代谢的内源性小分子随时间为参数的变化，在不同的时间，代谢物的种类、浓度及比例是变化的，以代谢组学方法检测这些外源性刺激引起机体内分泌和代谢网络的改变，可监测药物本身在体内的代谢变化过程，同时还可以观察到药物所引起的内源性代谢物的变化，利用代谢物的终端性信息发现与药物毒性相关的生物标志物，以此作为药物安全性评价的方法，并进一步发现毒性的规律。将代谢组学用于药物毒性和安全性评价已成为目前新药开发过程中一项倍受关注的研究课题，国外不少政府部门和单位已经组建了相关机构和组织专门从事此项工作。21世纪初，国外6大医药公司(Brist ol2 Meyers-Squibb，Eli lilly，Hoffmann-La Roche，NovoNordisk，Pfizer，Phar macia)和伦敦大学的皇家科学院实验室联合成立了一个研究组织COMET，COMET主要研究目标是建立“有毒药物”作用后代谢产物的NMR谱图数据库，开发毒性预测专家系统［30］。如今，该组织已分析了多种对肝脏和肾脏具有毒性的模型毒物，测定了它们在尿液和血清(包括生物组织)中的代谢数据，并已计划据此建立一个含有大量模型毒物信息的数据库，进而开发能对更多模型药物进行分析的专家系统，以对候选药物的肝肾毒性进行毒理学筛选，达到降低新药的创新成本，缩短新药研发周期的目的。

代谢组学技术为中药复方安全性研究提供了新的思路与方法，目前我国已基本具备应用代谢组学开展中药相关问题研究的基本条件。近年来，国内已开展了一些对单味中药安全性评价的代谢组学研究工作。梁氏等［31］基于NMR研究了广防己的肾毒性，收集大鼠尿液，研究发现马尿酸盐、肌酐、TMAO在尿液中的含量有上升，表明肾脏损伤能增加肾脏的滤过作用;同时发现大鼠尿液中的牛磺酸的含量上升，柠檬酸的含量下降，2－酮戊二酸的含量下降，证明广防己还能引起肝脏毒性。将能反映整体观的代谢组学用于对中药复方安全性研究，系统地研究复方配伍对人体的影响及毒性作用的靶器官和标志物，建立中药复方毒性评价体系，为复方的使用提供科学、合理和安全使用的依据，也为中药复方进一步“减毒增效”机制研究打下基础。

3 展望

中医药是中华民族在与疾病长期斗争过程中积累的宝贵财富，是我国最具有原始创新潜力的学科领域［32］。中药复方是中医药优势和特色最集中的体现。生物学正进入一个可以科学地解释或预测某些事件的时代［33］。代谢组学的引入与发展，为中药复方的现代研究提供了全新的技术手段，但由于其正处于初步发展阶段，数据分析手段、各种分析技术仍需进一步完善，但相信随着技术的进一步革新，其在中药复方研究领域必有广阔的应用前景。应用代谢组学技术研究中药复方，将对中药复方多靶点、整体性作用机制、复方配伍规律及安全性评价等多方面给予科学阐释，这些必将有力地推动中药复方现代化研究的步伐，更好地传承和发展中医药“君臣佐使”、“升降浮沉”等理论，真正的将中药复方推向世界。

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