KL-6黏蛋白与肿瘤研究进展

张 骞

（内蒙古包钢医院，内蒙古 包头 014010）

KL-6黏蛋白与肿瘤研究进展

张 骞

（内蒙古包钢医院，内蒙古 包头 014010）

黏蛋白(mucins)作为糖蛋白家族成员之一，在肿瘤的发生发展过程中起着极为重要的作用，现将他的结构、功能以及在肿瘤中的作用作一综述。

肿瘤；KL-6黏蛋白

1 KL-6黏蛋白的结构及功能

黏蛋白(mucins)作为糖蛋白家族成员之一，具有高度糖基化、高分子量两个特点。一般状况下，在动物以及人类的黏膜表面都有不同程度的表达，迄今为止已经发现有20种(MUC1一MUC20)[1]。黏蛋白1(MUC1)作为人类最早克隆出的黏蛋白，存在于正常人体分泌性上皮细胞之中，例如胰腺、乳腺、胃肠道、呼吸道等的黏膜中[2]。MUCl其实是属于I型跨膜糖蛋白。它具有三个方面的重要生物学功能：①保护正常的细胞避免外在的干扰因素的影响；②维持细胞之间黏附功能；③细胞膜信号的传导。在许多人类的恶性肿瘤中都发现MUC1的过度表达，尤其是在腺癌之中，包括乳腺癌、卵巢癌、肺癌、肾癌等细胞中高度异常的表达[3]。基于上述的基本功能及其在恶性肿瘤中的异常表达，MUCl目前已经逐渐成为恶性肿瘤的诊断和治疗方面问题的研究热点。

因为一些特定的抗体能够识别MUCl分子中特定的糖链抗原表位或核心肽段，所以检测MUCl表达通常用不同的抗体来分析。KL-6单克隆抗体(Krebs von den Lungen-6 monoclonal antibody，KL-6 mAb)就是河野等用人肺腺癌细胞系VMRC-LCR免疫BALB/c鼠获得一种抗体。由于该抗体可以特异性和肺腺癌表面的含唾液酸化糖链的MUC1结合，故将这种单克隆抗体识别的MUC1称为KL-6黏蛋白(KL-6mucin)。据有关文献记载：KL-6黏蛋白(KL-6mucin)同样在肺腺癌、乳腺癌、壶腹癌和结直肠癌等多种恶性肿瘤组织中都有特异性过度表达。这使其成为一种潜在的肿瘤生物学标志物，可能对肿瘤的诊断、治疗和病情监测具有重要的参考价值。

KL-6黏蛋白作为MUC1的一种，它的表达有一定组织的特异性,在通常状况下表达主要存在于腺上皮细胞的近管腔或腺腔面，例如呼吸道、胃肠道、泌尿生殖道。KL-6黏蛋白有两个特点：呈顶端表达，极性分布；有很强的免疫逃避功能。但是KL-6黏蛋白在肿瘤组织中表现异常的过度表达，例如乳腺癌、胰腺癌、胃癌、结直肠癌、前列腺癌、肺癌等。主要表现在以下三个方面：①结构方面发生相应的改变，主要表现为：表达量明显增高，大约可以达到正常的10倍甚至更高，且增加幅度基本上和肿瘤组织的恶性程度成正比；②在细胞表面分布的改变，基本丧失极性分布，在细胞表面大范围的表达，同时在一部分细胞质中也相当的表达；③结构的改变：主要表现为新的糖抗原表位的形成以及肽链表位的暴露[4]，分析其原因可能是由于糖基化不全而导致的。

MUC1拥有许多重要的生物学功能，主要表现在保护细胞免受外界不良因素的影响、介导细胞于细胞之间黏附以及在信号的传递等三个方面。在正常上皮组织中，MUC1主要起重要的保护作用；而在肿瘤细胞中，MUC1不仅具有黏附以及抗黏附的作用，而且还可以利用位阻的现象使得肿瘤细胞顺利逃避免疫的识别而大量存在。具体功能包括如下方面[5]：因为MUCl存在于正常细胞黏膜的表面，所以会产生一定的润滑作用，进而对黏膜的表面具有一些物理的保护作用。MUC1同时还具有黏附以及抗黏附的作用。一方面肿瘤细胞膜的表面会有过度表达的MUC1，这些MUC1是一类拥有较高密度的丝状分子。它很有可能通过细胞之间的静电作用会影响其他肿瘤细胞膜表面的分子功能。例如如上皮型钙黏蛋白(epithelialcadherin，E-cadherin)、整合蛋白、细胞间黏附分子(ICAM)等介导的细胞一细胞间相互作用。从而使得肿瘤细胞脱离瘤体的束缚，变成有活力，而且自由活动的游离癌细胞;另一方面，MUCl上的唾液酸化路易斯-x(Siaiy-Lewis X)表位可作为E-选择素的配体，与血管内皮细胞上的E-选择素作用，使肿瘤细胞易与血管内皮细胞黏附，从而利于肿瘤细胞的转移。在膀胱上皮、汗腺上皮和乳腺上皮等中，MUCl可在一定范围内抵抗pH值变化和摩尔渗透压浓度变化所造成的影响[6]。

2 KL-6黏蛋白与恶性肿瘤的关系

肿瘤的形成是一个慢性长期渐变过程，而其肿瘤细胞的侵润及远处转移是一个多因素共同作用的结果，其中会涉及肿瘤的细胞和宿主得细胞及基质之间的相互作用。多项研究表明，MUC1利用多种方式在肿瘤的侵袭和转移中发挥了相当重要的作用。然而其发挥作用的方式和途径在不同的肿瘤类型中，也会有所差别[7,8]。

大量的研究报道已经证实，在胃癌肿瘤的细胞中，MUC1作为一种黏蛋白可以增加肿瘤细胞与基底膜蛋白的黏附力[9]，基底膜蛋白包括层粘连蛋白、纤维连接素和Ⅳ型胶原等等，加强肿瘤细胞于基底膜之间的黏附力，从而使之发生侵袭或者转移。MUCl可以通过干扰β-连环蛋白(β-catenin)与E钙黏蛋白（E-cadherin）聚合体的结合，进而消弱同种瘤体细胞质间的聚集黏附力，增加肿体细胞与瘤体脱落的机会，逐步使有过度复制活性的游离癌细胞大量增加。MUCl上的sialyl-Lewis表位可以作为选择素的配体，与炎症损伤的血管内皮细胞作用，使肿瘤细胞易于黏附于血管壁、穿过血管，从而有利于肿瘤的转移。有研究发现，转染了MUCl基因的细胞的聚集能力比没有转染MUC1基因的细胞要低，故有可能细胞表面高浓度的MUCl阻止了细胞间的黏附。Kohigraf等[10]研究发现在离体胰腺癌细胞中胞外VNTR序列与胞内序列任何一段结构改变，都将影响胰腺癌细胞的活性下降，从而使得癌细胞的侵袭及转移能力降低。说明VNTR序列与胞内序列是共同作用联合调节产生的作用来调节癌细胞的侵袭、转移能力。

3 总 结

综上所述，KL-6黏蛋白作为MUC1的一种，拥有着保护细胞免受外界不良因素的影响、介导细胞于细胞之间黏附以及在信号的传递等作用，而且大量研究已经证实：KL-6可通过改变细胞表面MUC1的分布状态．降低肿瘤细胞间、肿瘤细胞与间质间的黏附力，降低非特异性免疫细胞对肿瘤细胞的敏感性，使肿瘤细胞逃避免疫识别，促进肿瘤的转移；而且在人类许多腺癌之中，包括乳腺癌、卵巢癌、肺癌等细胞中呈现出高度异常的表达。这些都在提示我们KL-6黏蛋白可能对肿瘤的诊断、治疗和病情监测具有重要的参考价值，极有可能成为一种潜在的肿瘤生物学标志物。

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Q51；R73

A

1671-8194（2013）12-0073-02