肥厚型心肌病左心室舒张功能障碍研究进展

陈石综述，乔树宾审校

肥厚型心肌病左心室舒张功能障碍研究进展

陈石综述，乔树宾审校

左心室舒张功能障碍是肥厚型心肌病（HCM）患者最常见的病理生理学改变，是引起心力衰竭（心衰）症状、影响患者预后的重要因素。大量研究发现致病基因突变所致肌小节蛋白结构异常、心肌纤维化及能量代谢障碍都参与了HCM左心室舒张功能障碍的发生、发展。超声心动图是评价舒张功能障碍最常用的诊断工具。随着大量新的超声技术的应用，大大提高了对HCM舒张功能诊断的准确性。目前尚无针对舒张功能的特异性治疗手段，但大量临床证据提示经皮室间隔心肌消融术在解除左心室流出道梗阻的同时可以显著改善患者舒张功能。

肥厚型心肌病；舒张功能障碍；心力衰竭；心脏彩色超声心动图

肥厚型心肌病（HCM）是一种主要由编码肌小节相关蛋白的基因突变所致的遗传性心肌疾病。典型表现为心室壁，尤其是左心室非对称性肥厚。该病有显著的异质性，不同患者临床经过和表现差异很大。刚出生的婴儿即可表现为明显的心肌肥厚，也可能直到老年才发病，甚至携带致病基因终生不表现心肌肥厚。患者可以无症状或症状轻微，也可能出现明显的心力衰竭（心衰）症状，如胸闷、气紧、呼吸困难、活动受限等，还有患者以猝死为首发表现。

以往认为HCM是一种预后较差的疾病，患者有高猝死风险。随着研究深入，发现此前过高估计了HCM患者的死亡率，该病实际预后相对较好，年死亡率为1.3%，而年猝死率仅为0.9%[1]，尤其在中老年患者中，HCM并不显著影响预期寿命。患者最主要的临床表现为心衰症状，这明显影响了日常生活和工作。相关流行病学研究也证实，在华人中，HCM年死亡率为0.8%，心源性肺水肿和阵发性心房颤动（房颤）所致的心衰症状是患者就医的主要原因。绝大多数HCM患者心脏收缩功能正常，甚至高于健康对照，心衰症状主要是由于左心室舒张功能障碍所致。近年来，人们对HCM左心室舒张功能障碍越来越关注，有关其发生机制、诊断方法及治疗措施的研究不断深入，已成为HCM研究的热点，本文将对近年来相关的研究进行综述。

1 影响肥厚型心肌病患者左心室舒张功能的因素

心室舒张包括了主动舒张即心脏松弛和被动舒张即心脏充盈两个过程。前者是心室收缩结束后，钙离子与肌钙蛋白解离，回到肌浆网，同时肌球蛋白和肌动蛋白横桥分离，心脏从收缩状态变为松弛，产生抽吸力。该过程要消耗ATP，为耗能过程。被动舒张是血液由左心房通过二尖瓣充盈左心室。任何影响这两个过程的因素都可以引起左心室充盈压增加，使肺静脉压提高，出现心衰症状。

HCM在分子、组织和大体等多个水平所发生的改变都可能影响心脏舒张功能。相关研究发现HCM心肌细胞在收缩末胞浆内钙离子浓度下降速率缓慢，较正常心肌细胞相比处于钙超载状态[2]。同时，HCM大多由编码心肌肌小节的基因突变所致，某些位点的突变会增加对钙离子的敏感性，影响舒张期钙离子解离，阻碍肌动蛋白和肌球蛋白间横桥分离，使心肌松弛速率降低，增加心肌僵硬度[3，4]。此外，大约1/3患者存在左心室流出道（LVOT）梗阻，造成心脏后负荷增大。后负荷提高也会增加舒张期心肌细胞内钙离子浓度，阻碍钙离子与肌钙蛋白的解离。心肌肥厚使微循环血液弥散距离增加，毛细血管密度相对减少，而心肌微、小血管中膜增厚，血管周围纤维化、血管内皮功能紊乱均造成微循环障碍[5]，使运动时心肌能量供应不足，影响主动舒张过程，导致充盈压增加[6]。心肌纤维化是HCM典型的组织学改变，即有胶原纤维在细胞外沉积增加的间质纤维化，也包括了心肌坏死后瘢痕组织替代原有的细胞，总之心肌纤维化也会降低室壁顺应性，使心脏变得僵硬，导致心室在被动充盈时，压力—容积曲线向左、向上移动，充盈压增加。组织学和心脏磁共振研究均证实心肌肥厚和纤维化程度与心室充盈压正相关[7，8]。此外HCM室壁增厚明显，心腔容积减小，属典型向心性肥厚，此种肥厚会降低室壁顺应性，提高充盈压。

2 评价肥厚型心肌病左心室舒张功能的方法

目前评价左心室舒张功能的“金标准”是通过左心导管直接测量左心室压力，常用指标包括左心室压力下降速率(-dp/dt)和左心室松弛时间常数(tau)、左心室舒张末压力及压力-容积曲线等。但因其为有创性检查，难以重复进行，临床应用受限。

随着多普勒技术的出现和发展，心脏彩超已成为评价左心室舒张功能最为常用的方法。最早出现的是频谱多普勒评价二尖瓣舒张期前向血流。二尖瓣血流频谱由舒张早期快速充盈波(E波)和左心房主动收缩所致充盈波(A波)组成。正常值为 E＞A，1＜E/A＜2。通常以二尖瓣血流 E/A＜1、1～2、＞2作为区分舒张早期功能不全、假性正常化、限制性充盈三种血流充盈形式的标准。但该指标不能全面的反映心脏的主动松弛和被动充盈过程，且易受前、后负荷，年龄等因素影响。如前所述，HCM影响舒张功能的因素很多、很复杂。因此，虽然在冠心病等多种心血管疾病中E/A可以很好反应心脏舒张功能，但却不适用于HCM患者。早在1996年，Nishimura等[9]对55例HCM患者同时进行了经导管左心房直接测压和多普勒二尖瓣血流频谱检测，发现E/A与舒张期左心房压无相关性。

此后出现了组织多普勒技术，通过测定舒张早期二尖瓣环运动速度(Ea)、舒张晚期二尖瓣环运动速度(Aa) 评价左心室舒张功能，该指标受前、后负荷影响较小。随后发现E/Ea估测左心室舒张功能，比单独用Ea或E更准确。有学者比较了经导管左心室测压与E/Ea的关系，认为在HCM患者中两者相关性很好。还发现无论在儿童还是成年HCM患者中，该指标与患者主观心衰症状程度及客观反应活动受限的指标：如峰值耗氧量、NT-proBNP等都有良好的相关性[10，11]。因此，该指标是目前临床研究中评价HCM左心室舒张功能最常用的指标。但也有研究指出，虽然E/Ea与HCM患者左心房压有明显相关性，但是根据E/Ea估算出的左心室充盈压与左心导管测量值误差较大[12]，这也反映了影响HCM舒张功能因素的复杂性。新近出现了基于二维灰阶心脏超声的心肌应变率成像技术，该技术能够直接反映心肌在不同方位的变形程度及速率，准确地评价局部心肌的收缩和舒张功能。最近利用该技术评估了HCM患者左心室舒张时的应变量、应变率、解旋速率等指标与心衰症状的关系，结果提示二者有很强的相关性[13]，这说明该技术在评估HCM左心室舒张功能的潜在应用价值。

此外基于心脏彩超的肺静脉血流频谱、M型彩色多普勒测定左心室舒张早期血流播散速度等也可以用于评估左心室舒张功能[14]。除外心脏彩超，单光子发射计算机断层成像术（SPECT）、电子计算机断层摄影术（CT）磁共振成像（MRI）等检测技术均可评估心脏舒张功能，但在HCM中的相关研究不多，不能肯定能否客观准确地反映HCM患者左心室舒张功能。总之，目前尚没有无创评估HCM左心室舒张功能的“金标准”，E/Ea是最常用的指标。

3 舒张功能障碍对肥厚型心肌病预后的影响

大量研究已证实包括心尖部肥厚型心肌病在内的不同类型的HCM以及各年龄阶段的患者左心室舒张功能决定了活动耐量、峰值氧耗等，舒张功能障碍是心衰症状出现的主要病理生理学基础。

舒张功能障碍不仅引起心衰症状、限制了患者的活动量，而且与HCM的预后有关。舒张功能障碍严重，表现为限制性充盈的患者容易进展为NYHA III、IV级心功的慢性心衰，反复因心衰症状加重住院治疗，最终心衰相关的死亡率明显增加[15]。此外，舒张功能障碍还是HCM患者发生恶性心律失常和猝死的危险因素。Efthimiadis等[16]对96例HCM患者进行了长期随访，平均随访时间达20.6月，发现E/Ea＞15、猝死家族史、室间隔厚度≥3cm及晕厥病史，是心脏骤停、持续性室性心动过速和植入式心脏复律除颤器（ICD）放电的预测因素，但经多因素回归分析，仅有E/Ea＞15是预测HCM恶性心律失常的危险因素。与之相比，E/Ea＜15的患者发生恶性心律失常的相对危险度为0.26，95%可信区间为0.2～0.56。在儿童中的研究也发现了相似的结果。一个意大利的研究小组，对239例HCM患者进行了长期随访，平均随访时间为9.7年，22例发生猝死或ICD放电，54例因难以纠正的心衰死亡或接受心脏移植，认为患者基线的E/A≥2是全因死亡、猝死及心衰相关死亡的强有力的独立预测因子[17]。

4 肥厚型心肌病舒张功能障碍的治疗

无论HCM患者LVOT有无梗阻，药物治疗都能纠正舒张功能障碍，减轻临床症状。目前指南推荐的药物主要是β受体阻滞剂、维拉帕米、丙吡胺[18]。β受体阻滞剂是治疗HCM最常用的药物，可以减轻LVOT梗阻情况、同时减慢心律、降低心肌收缩力、减少氧耗、延长左心室舒张时间、改善顺应性，最终降低左心室充盈压，改善症状。维拉帕米的使用还存在争议，其扩张血管的作用，可能会导致部分患者，尤其是LOVT梗阻的患者，梗阻加重、发生肺水肿、甚至心源性休克。丙吡胺是IA 类抗心律失常药物，临床观察发现该药物能减轻二尖瓣前叶收缩期前向运动（SAM）征，缓解LOVT梗阻程度，减少二尖瓣返流，改善心脏舒张功能。此外有研究提示血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、他汀类药物可逆转心肌肥厚及心肌纤维化，改善心室顺应性。

对于左心室流出道压力阶差显著（静息压差＞50 mmHg），经足量β受体阻滞剂、钙通道拮抗剂等药物治疗后，症状仍然明显的肥厚梗阻性心肌病患者，左心室流出道疏通术是行之有效的治疗方法，该方法通过切除部分室间隔肌肉，扩大左心室流出道，解除梗阻，能有效减小左心室流出道压差，缓解症状。因后负荷解除，患者术后即刻舒张功能就能得到改善，长期随访发现大部分患者左心室流出道梗阻持续缓解，舒张功能也明显改善。上世纪九十年代出现的经皮室间隔化学消融术（PTSMA），是通过在冠状动脉间隔支注入无水酒精，造成室间隔可控的小范围梗死，从而达到缓解LVOT梗阻的目的。该技术发展至今已有近20年，逐渐成为左心室流出道疏通术的替代方法，其长期疗效并不劣于外科手术。PTSMA术后，患者左房充盈压即刻降低，左心室舒张末期容积扩大，反应左心室主动松弛的左心室等容舒张时间明显缩短，而反应左心室顺应性的压力—容积曲线右移，意味着顺应性改善，这说明因后负荷减轻后左心室的主动和被动舒张过程都获得改善[19]。Jassal等[20]对30例接受PTSMA的HCM患者进行了两年的随访，发现他们术后LVOT压差持续保持在较低水平，NYHA心功评级明显改善，心脏彩超检查发现舒张功能持续改善。有研究发现，PTSMA术后，在非消融部位左心室厚度降低，左心室的质量减轻，还发现患者在PTSMA术后，血浆中基质金属蛋白酶的水平增加，这反映了患者左心室肥厚程度减轻，胶原降解加快，提示因后负荷减轻一定程度上出现左心室的正性重构，可能会持续改善左心室舒张功能。

HCM并不罕见，但对其认识还相当有限。舒张功能障碍是HCM致病基因携带者最早出现的临床改变，也是HCM患者最为普遍的病理生理学改变，是其出现临床症状、就医的主要原因。但由于对其发生机制的研究尚不透彻，缺乏准确评价舒张功能的无创诊断方法，还没有针对舒张功能障碍的特异性治疗措施，使得HCM患者的心衰相关症状的治疗缺乏突破性进展，有待进行深入研究。

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100037 北京市，北京协和医学院 中国医学科学院 阜外心血管病医院 心血管疾病国家重点实验室

陈石 住院医师 博士研究生 主要研究方向为冠心病研究 Email： chenshi19840920@163.com 现在工作单位：四川大学华西医院 心内科通讯作者：乔树宾 Email：qsbmail@tom.com

R54

A

1000-3614（2013）04-0316-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2013.04.024

2012-10-10)

（编辑：汪碧蓉）