多发性骨髓瘤的治疗进展

陈蓓莉

广西壮族自治区桂林市医学院附属医院，广西 桂林 541001

多发性骨髓瘤的治疗进展

陈蓓莉

广西壮族自治区桂林市医学院附属医院，广西 桂林 541001

本文通过分析多发性骨髓瘤的治疗进展，旨在为多发性骨髓瘤治疗提供新的靶点。研究发现磷脂酰肌醇3－激酶（phos-phatidylinositol 3－kinase，PI3K）/丝/苏氨酸蛋白激酶Akt/及哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammal target of rapamycin，mTOR）所组成的信号通路在多发性骨髓瘤中的发生发展中可以促进瘤细胞的增殖、抑制凋亡及促进血管新生。故通过多步骤抑制PI3K/Akt/mTOR信号转导通路联合抗肿瘤药物可以明显提高骨髓瘤细胞化疗效果。

磷脂酰肌醇3－激酶；丝/苏氨酸蛋白激酶；哺乳动物雷帕霉素靶蛋白；信号通路；细胞凋亡；靶点；逆转多药耐药

多发性骨髓瘤（multiple myeloma MM）是一种浆细胞恶性克隆性疾病，因其凋亡障碍，目前临床疗效尚不理想［1］。由于MM细胞分子遗传学的某些变化，易对标准剂量化疗耐药。目前尚无很好的根治疗法，普遍的提出减少患者体内的肿瘤负荷，再合免疫以及靶向疗法治疗微小残留病，可望使患者长期无病生存，延长总生存期。

1 传统的治疗方法

过去，采用常规的治疗方案，如MP、M2、VAD等化疗方案，效果不甚理想。有的患者是病情无法缓解，更多的是进入平台期后的疾病突然进展，使大多数化疗方案相继耐药，失去作用。

2 大剂量治疗（HDT）继以干细胞移植治疗

继1983年McElwain与Powles提出对于年轻的MM患者可采用大剂量治疗（HDT）后，近年研究发现，老年MM患者同样可以实行HDT。研究结果表明：大剂量HDT治疗可以克服低剂量用药所产生的耐药，进而提高完全缓解率［2］，这一结果引发了对大剂量化疗/放疗继以干细胞移植治疗MM的深入研究。目前，干细胞移植治疗中主要采用外周血干细胞作为自体移植的干细胞来源，异基因骨髓移植虽然具有复发率低的优势特点，却受到患者年龄、供者来源的限制，在MM的治疗上不占据重要位置。由此可见，MM的治疗效果还是不理想。

3 免疫及生物靶向治疗

临床上，越来越多的患者会因为对细胞毒药物不再敏感而产生复发或病情恶化，甚至死亡。随着对MM发病机制的不断深入了解为MM的免疫疗法和生物治疗奠定了理论基础。过继性T细胞治疗、α－INF维持治疗、独特型肿瘤疫苗等等，特别是万珂以蛋白质酶体为标靶治疗目标的癌症用药的出现，开启了肿瘤细胞通向凋亡的大门。

4 PI3K/Akt/m TOR信号通路抑制剂治疗

磷脂酰肌醇3－激酶（phos－phatidylinositol 3－kinase，PI3K）/丝/苏氨酸蛋白激酶Akt/及哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammal target of rapamycin，mTOR）所组成的信号通路在多发性骨髓瘤中的发生发展中可以促进瘤细胞的增殖、抑制凋亡及促进血管新生中起着重要的作用。因而PI3K/Akt/mTOR信号通路抑制剂的研究在抑制瘤细胞的增殖、促进凋亡及抑制血管新生这一水平上有着重要的意义。目前，临床上常用的PI3K/Akt/mTOR信号通路抑制剂包括PI3K抑制剂、Akt抑制剂及mTOR抑制剂。PI3K抑制剂包括wortmannin、LY294002，PX2866；Akt抑制剂包括perifosine、PX316等；mTOR抑制剂包括rapamycin和CC－5013［7］。

MM平台期后的疾病突然进展目前Ge N［5］认为与PTEN基因缺失有关，Hyun［6］认为PTEN基因缺失后会导致磷脂酰肌醇3－激酶/丝/苏氨酸蛋白激酶/及哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（PI3K/Akt/mTOR）信号传导通路活化。而PI3K/Akt/mTOR信号通路活化又与瘤细胞的增殖、血管新生及瘤细胞的侵袭有关。国内外多个学者［8－10］运用PI3 K/Akt抑制剂联合抗肿瘤药可提高多种肿瘤细胞化疗/放疗的效果、降低化疗药物的毒性反应。Pene等研究PI3 K/Akt抑制剂LY294002和Wortmannin能明显抑制多发性骨髓瘤细胞系OPM2和RPMI8226的增殖，阻滞细胞周期于G0/G1期，从而介导瘤细胞的凋亡，而mTOR抑制剂rapamycin在介导这两种瘤细胞凋亡的作用甚微。Raje等研究mTOR抑制剂rapamycin和CC－5013联合反应停在诱导骨髓瘤细胞凋亡作用上有协同作用，而且在临床前试验上［13］以证明mTOR抑制剂rapamycin能阻滞细胞周期于G0/G1期，增强化疗药或抗血管新生药介导瘤细胞的凋亡。Maria等报道rapamycin联合干扰素能增强骨髓瘤细胞系H929的凋亡。

而PI3K/Akt/mTOR信号通路各种抑制剂联合化疗药地塞米松、干扰素对骨髓瘤细胞的凋亡有无协同作用在国内尚未见报道。地塞米松治疗多发性骨髓瘤的疗效已非常肯定；IFN－α治疗多发性骨髓瘤的结果却喜忧参半，究其原因在多发性骨髓瘤中存在相当复杂的发病机制，IFN－α诱导细胞凋亡是通过激活凋亡基因Bax等来介导细胞凋亡，而国内多位学者报道在乳腺癌等其他实体瘤中抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路可通过活化凋亡相关蛋白Bax来介导细胞凋亡，Georgakis等报道在霍杰金氏淋巴瘤抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路可通过活化凋亡相关蛋白caspase 9等激连反应来介导细胞凋亡。Maria等报道在骨髓瘤细胞系H929中抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路是通过上调Bim凋亡基因及下调抗凋亡基因XIAP来介导榴细胞的凋亡。而抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路在多发性骨髓瘤中的作用机制国内却未见报道。

综上所述，通过抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路对骨髓瘤细胞凋亡的实验研究，进一步了解LY294002、rapamycin和/或干扰素、地塞米松对骨髓瘤细胞系KM3、SKO007、XG－6及各期多发性骨髓瘤患者骨髓单个核细胞的凋亡的差异，比较在哪些患者或骨髓瘤细胞系各药物间有协同作用；同时进一步了解PI3K/Akt/mTOR信号通路抑制剂与干扰素、地塞米介导细胞凋亡的机制，为多发性骨髓瘤治疗提供新的靶点，也为多步骤抑制PI3K/Akt/mTOR信号转导通路联合抗肿瘤药物提高骨髓瘤细胞化疗效果及逆转多药耐药奠定理论依据。

［1］Moller C，Stromberg T，Juremalm M，et al.Expression and function of chemokine receptors in human multiple myeloma.J Leukemia，2003，17：203－210.

［2］Selby PJ，McElwain TJ，Nandi AC，et al.Br J Haematol，1987，66：55.

［3］Bjorkstrand B，Svensson H，Ljungman P，et al.Blood，1997，90（suppl 1）：1862.

［4］Fermand JP，Ravaud P，Chevret S，et al.Blood，1998，92：3131.

［5］Ge N L，Rudik off S.Expression of PTEN in PTEN deficient multiple myeloma cellsabolishes tumor growth in vivo［J］.Onco－gene，2000，19：4091－4012.

［6］Hyun T，Yan A，Pece S，et al.Loss of PTEN expression leadingto high AKT activation in human multiple myeloma［J］.Blood，2000，96：3560－3571.

［7］Hsu J，Shi Y，Krajewski S，et al.The AKT kinase is activated in MM tumor cells［J］.Blood，2001，98：2853.

［8］Ihle NT，Williams R，Chow S，et al.Molecular pharmacology and antitumor activity of PX2866，a novel inhibitor of phos－phoinositide232kinase signaling［J］.Mol Cancer Ther，2004，3（7）：763－772.

［9］Hu L，Hofmann J，Lu Y，et al.Inhibition of phosphatidylinositol3’－kinase increases efficacy of paclitaxel in in vitro and in vivo ovarian cancer models［J］. Cancer Res，2002，62（4）：10872－1092.

［10］夏曙，于世英.抑制PI3K/Akt信号转导通路提高化疗效果的实验研究［J］.肿瘤，2006，4（26）：311-313.

R733.3

A

1007－8517（2013）06－0046－02

2013.01.22）

广西壮族自治区卫生厅自筹经费科研课题，课题合同号：Z2008278。